1.- INTRODUCCION

Aproximadamente 40-50% de los tumores cerebrales son gliomas y de estos 40% son de bajo grado. Se consideran gliomas de bajo grado: los astrocitomas que constituyen el 63%, los oligodendrogliomas el 25% y los mixtos el 12%. Si bien presentan una morfología microscópica benigna, casi todos tienen un comportamiento maligno, denominándoseles tumores de bajo grado y no "benignos" como podría suponerse de acuerdo a la histología. Es conocido que pueden permanecer en "estado latente" por varios años y no dar síntomas, como también desdiferenciarse y malignizarse, siendo este proceso más frecuente en los astrocitomas. Este fenómeno hace que la historia natural sea muy variable e impredecible y en consecuencia será difícil evaluar cualquier tratamiento que se intente. La mayor parte de la información concerniente a la evolución se ha obtenido de series en pacientes tratados, de poca utilidad para el estudio de la evolución natural. Lo más aproximado a la historia natural sería el análisis de pacientes mínimamente tratados, como son aquellos sometidos sólo a biopsia. En astrocitomas se estima que la sobrevida de este tipo de pacientes es de 17-30% a los 5 años y de 6-11% a los 10 años, a lo que habría que agregar el tiempo pre-diagnóstico que en promedio es de 2-4 años, lo que contrasta con los astrocitomas malignos con sobrevida a 1 año casi nula. Cualquier tratamiento debería tener una sobrevida claramente superior al de la historia natural.

II.- CONSIDERACIONES ANATOMO-PATOLOGICAS

Se han propuesto varias clasificaciones histopatológicas. Los astrocitomas de bajo grado corresponden al grado 1 y 2 de Kermohan y a los astrocitomas 2 de la clasificación de la OMS. Se descartan de este grupo los astrocitomas infratentoriales que tienen un comportamiento biológico diferente pues su sobrevida es mucho mayor y no tienen tendencia a malignizar. Otro tanto ocurre con los llamados astrocitomas pilocíticos, que tienen larga sobrevida y no se desdiferencian. Ambos tipos constituyen tipos diferentes de gliomas, y no deben incluirse en los astrocitomas de bajo grado pues alteran las estadísticas dada sus largas sobrevidas.

En 1988, Daumas-Dupont diseñó una nueva clasificación, basada en la presencia de los siguientes cambios morfológicos: atipía nuclear, mitosis, proliferación endotelial, necrosis. Cuando no hay cambios se clasifican en grado 1, cuando hay un cambio en grado 2, dos en grado 3 y tres o cuatro en grado 4. Al relacionar los grados con la sobrevida, se logró una aproximación más cercana a la realidad que con la clasificación de Kernohan. En una serie de cerca de 300 pacientes con astrocitomas así clasificados sólo 2 resultaron ser grado 1, lo que demuestra lo excepcional que son los tumores de este grado. El 17% fue de grado 2, el 18% de grado 3 y el 65,3% grado 4. Es decir más del 80% de los astrocitomas supratentoriales son histológicamente de alto grado de malignidad. Esta clasificación permitió además separar los astrocitomas denominados malignos de la clasificación de Kernohan, en los grados 3 y 4 claramente diferenciables histológicamente, con sobrevidas también distintas, llegando en algunos tumores grado 3 a sobrevidas de 30% a los dos años, a diferencia de los grados 4 que no alcanzan a sobrevivir un año. La clasificación de Kernohan engloba a los astrocitomas 3 y 4 en un sólo grupo con sobrevida común, lo que no sería real.

Otro problema relacionado, es el que se refiere a la muestra obtenida en la biopsia, la que permite la clasificación del tumor. Se conoce que los astrocitomas pueden tener diferentes grados en distintas regiones del tumor, en consecuencia la muestra obtenida puede no ser representativa de la totalidad de éste, especialmente en biopsias con escaso material como son las obtenidas por estereotaxia. Por esto la historia natural de un tumor clasificado como de bajo grado, pudiera no ser real.

El comportamiento biológico no sólo depende del grado histológico sino de otros factores, como son: la edad, localización, índice de Karnofsky, tamaño del tumor al diagnóstico y tipo de tratamiento.

Los oligodendrogliomas también han sido clasificados en grados de acuerdo a atipías nucleares, proliferación endotelial y necrosis. Su comportamiento biológio es diferente al astrocitoma, teniendo en general una mayor sobrevida y malignizándose con menos frecuencia. Se puede decir que aquellos, histológicamente malignos tienen una sobrevida menor que los de bajo grado. Sin embargo hay excepciones, existiendo tumores de alto grado con sobrevidas prolongadas. Smith en 1983, demostró que los clasificados como de bajo grado sobrevivían en promedio 8 años, los grados intermedios 4 años y los de alt o grado 17 meses.

La desdiferenciación de los gliomas de bajo grado es un fenómeno conocido desde hace muchos años. La frecuencia del fenómeno es variable. Afra demuestra que un grupo de pacientes que fallecieron por recidiva tumoral, que en 73% había transformación maligna y en un grupo que recidivó pero no se operó 75% mostraba signos radiológicos que hacían sospechar malignización. El mismo autor demuestra que en los casos recidivados y reoperados 81.5% de los astrocitomas aumentan de grado, transformándose en glioblastomas 24%, 58% aumenta a grado 3. En oligodendrogliomas, la transformación a grado 3 ocurrió en 44% y sólo 8% se malignizó transformándose en glioblastoma. El período de tiempo en la malignización fue muy variable, entre 4 meses y 8 años, si no existen factores adversos que aceleren este proceso.

Se estima que la recurrencia tumoral ocurre en los primeros 5 años de operados, y se malignizaría un promedio, de acuerdo a varias series, de 40% de los astrocitomas.

La localización de los astrocitomas, se relaciona a la masa cerebral; son en consecuencia más frecuentes en el lóbulo frontal, luego temporal y parietal. Los oligodendrogliomas son más frecuentes en el lóbulo frontal y raros en estructuras profundas.

III.- CLINICA

El promedio de edad en astrocitomas es de 35 años y en los oligodendrogliomas es de 35-40 años. Son tumores del adulto joven, a diferencia de los de alto grado que se presentan con mayor frecuencia sobre los 50 años.

En los últimos años el síntoma por excelencia que orienta al diagnóstico es la epilepsia (90%), siendo rara la hipertensión intracraneana (5-10%), gracias al uso precoz y frecuente de la tomografía computada (TC). Esto era diferente hace algunos años, en que el diagnóstico se hacía tardíamente pues los métodos en uso permitían diagnosticar sólo tumores de tamños considerables, siendo la hipertensión intracraneana o déficit neurológico focal síntomas frecuentes.

Actualmente los exámenes de elección en el diagnóstico spn la TC y la Resonancia Magnética (RM). La imagen característica en la TC es de un área hipodensa de tamaño variable, generalmente bien circunscrita, que no toma contraste. Algún grado de débil impregnación se describe en hasta el 50%. Sin embargo cuando un astrocitoma de bajo grado toma mucho contraste, se debe sospechar malignización. Las calcificaciones son frecuentes en los oligodendrogliomas y raros en los astrocitomas.

La RM, es un examen de gran valor en gliomas de bajo grado pues a menudo demuestra lesiones no detectables con la TC.

IV.- TRATAMIENTO

El tratamiento de los gliomas de bajo grado es, en general, la cirugía seguida de la radioterapia externa. En el último tiempo este tratamiento clásico, ha sido discutido en especial en tumores pequeños, que se manifiestan por crisis comiciales y localizados en zonas de difícil acceso quirúrgico (zonas elocuentes). Se ha sostenido que probablemente la simple observación, después de una biopsia estereotáxica, sería una manera acertada de enfocar este problema, pues cualquier tratamiento ofrecido, al menos debe tener mejores resultados que la historia natural.

Los gliomas tienden a infiltrar, más allá de los márgenes definidos por la radiología. Dada esta característica podría plantearse si la cirugía es un tratamiento adecuado. La respuesta se basa en que la reducción de la masa tumoral favorecería otras terapias complementarias como la radioterapia, disminuiría el efecto de masa que provocan los tumores de gran tamaño y probablemente habría menos probabilidades de malignización. Para algunos sería el ideal la pesquisa precoz del glioma a través de la RM ya que sería posible realizar una cirugía más completa, con menos secuelas neurológicas, mejor sobrevida y se trataría la epilepsia, que es el síntoma más frecuente.

La cirugía sin radioterapia en astrocitomas, da sobrevida a 5 años en 13-38% y a 10 años en 11%. Para algunos la cirugía más radical mejora el pronóstico, lo que no es compartido por otros. En oligodendrogliomas el promedio de sobrevida, sólo con cirugía es de 2 - 7 a ños, con sobrevida a 5 años en 30 - 80% y a 10 años en 25 - 50%.

Los gliomas a excepción de los meduloblastomas y ependimomas, no se consideran tumores radiosensibles. En consecuencia esto, sumado al peligro de radionecrosis, hacen de la radioterapia un tratamiento de difícil manejo. Si agregamos que no existe un estudio randomizado para medir el efecto de la radioterapia en estos tumores, queda en evidencia la razón de la polémica. Sin embargo el análisis de algunas series retrospectivas permite observar que en astrocitomas la sobrevida a 5 años con radioterapia post-operatoria es del 50-60% y a 10 años de 35-40%, claramente superior a la historia natural. La dosis óptima para tratar estos tumores estaría entre 50 - 60 Gy, fraccionado en 6 a 7 semanas, con dosis semanales de 9 - 9.5 Gy en el área tumoral, evitando la irradiación del encéfalo total, e irradiando hasta 2 cms. del borde reconocible del tumor. De esta forma se intentaría evitar la radionecrosis. Dosis menores de 50 Gy no serían útiles y mayores de 60 Gy de riesgo, provocando radionecrosis. Los oligondendrogliomas operados e irradiados, también muestran una mejoría en la sobrevida, 80% sobreviven 5 años y 45 - 55% 10 años. Existe en la actualidad dos protocolos, uno europeo (EORTC) y otro norteamericano (MAYO - NCCTG), en los que se estudia en forma randomizada, la utilidad de la radioterapia, versus la simple observación, y diferentes dosis de radioterapia con fraccionamientos diferentes. Ellos podrán responder las interrogantes pendientes en relación a la discutida eficacia de la radioterapia en estos tumores radio resistentes.

De realizarse radioterapia ésta no debería efectuarse mucho tiempo después de la cirugía. El aumento del número de células hace menos eficaz la radioterapia, aumentan los focos de hipoxia en el tumor, áreas que son resistentes a la radiación y el mayor número de células hace mayor la probabilidad de transformación maligna.

V.- PRONOSTICO

Dependerá de:

a.- Tipo de tumor: Los oligodendrogliomas como ya se analizó son de mejor pronóstico que los astrocitomas.

b.- Grado y características morfológicas: Los tumores grado 1 tienen mejor pronóstico. Los astrocitomas gemistocíticos serían de evolución más desfavorable. La presencia de necrosis sería un factor desfavorable.

c.- La mayor edad agrava el pronóstico.

d.- La impregnación con contraste del tumor en la TC es un factor agravante.

e.- Un buen estado general, sin déficit neurológico o sin hipertensión intracraneana favorece el pronóstico. Es decir un buen puntaje en la escala de Karnofsky.

f.- Tamaño y localización: El tamaño es un factor de relativo valor pronóstico, por la dificultad que podría representar la resección total. La localización profunda o en áreas elocuentes es un factor agravante.

VI.- NUEVAS TERAPIAS

Las nuevas formas de terapia, debido al carácter infiltrante de los gliomas se han orientado a cambios en las formas de irradiar el tumor, haciéndolo de manera más precisa, con el objeto de evitar la radionecrosis y otros efectos secundarios. Por tratarse de tumores de larga sobrevida la posibilidad de que los efectos deletéreos se manifiesten es alta, pues requieren mayor tiempo para hacerse presentes.

Se ha ensayado la irradiación intersticial o braquiterapia, que consiste en introducir, generalmente por vía estereotáxica, material radioactivo dentro de la masa tumoral, que irradia el tumor hasta sus bordes de acuerdo a la dosis de material radiante que se aplique.

La otra técnica es la radiocirugía, que estaría especialmente indicada en tumores de un volumen no mayor de 3 cms. y en áreas profundas o elocuentes donde la cirugía convencional no está indicada. Se lograría una irradiación sobre el tumor evitando el daño a zonas vecinas de importancia funcional.

La quimioterapia no ha sido efectiva y la terapia con anticuerpos monoclonales está en etapa de experimentación.

 

TABLA 1
SOBREVIDA DE GLIOMAS DE BAJO GRADO *
HISTORIA NATURAL
Tipo de Tratamiento	5 años	10 años
Evolución natural: sólo biopsia	17 - 30%	6 - 11%
Cirugía	13 - 38%	11%
Cirugía y radioterapia	50 - 60%	35 - 40%
* Astrocitomas de grados 1 y 2

BIBLIOGRAFIA

1. Afra D., Muller W., Benoist G. Supratentorial recurrences of gliomas. Acta Neurochir (Wien) 43: 217-27, 1978.

2. Cairncross J.G., Lapierre NJ. Low grade glioma. To treat or not to treat?. Arch Neurol 46:1283 - 9, 1989.

3. Daumas - Dupont S., Scheithaver B.W., O'Fallon JR. Grading of astrocytomas: A simple and reproductible method. Cancer 62: 2152-65, 1988.

4. Karim AB., Laws ER. Gliomas: Principles and Practice in Neuro-Oncology. Springer Verlag, Heidelberg 1991.

5. Larson DL, Gutin PH, Leibel SA. Stereotaxic irradiation of brain tumors. Cancer 65: 792 - 99, 1990.

6. Morantz RA. Radiation therapy in the treatment of cerebral astrocytomas. Neurosurg. 20: 975-82, 1987.

7. Peipmeier JM. Observations on the current treatment of low-grade astrocytic tumors of cerebral hemispheres. J. Neurosurg. 67: 177 - 181, 1987.

8. Shaw EG., Daumas-Dupont S., Scheithaver BW. Radiation therapy in the management in the low-grade astrocytomas. J. Neurosurg. 70: 853-61, 1989.

9. Smith MT., Ludwig CL., Godfed AD. Grading of oligodendrogliomas. Cancer 52: 2107-14, 1983.

10. Soffietti R., Chio A., Giordana MT. Prognostic factors in well - differentiated cerebral astrocytomas in the adult. Neurosurg. 24: 686-92, 1989.