La hemorragia intraparenquimatosa espontánea (HIE) corresponde
a la forma de enfermedad cerebrovascular (ECV) de mayor morbimortalidad en el
mundo (1). Corresponde a un 15% de todas las formas de ECV en Estados Unidos
de Norteamérica y Europa, en Asia y América Latina su prevalencia
es mayor (20 a 30%) (2). Sin embargo, el desarrollo de terapias específicas
para esta enfermedad ha sido limitado.
Se han identificado algunos factores de riesgo de HIE, los
principales son: la hipertensión arterial crónica (HTA) (50 a
60% de los casos) y la edad (mayores de 65 años) (2,3,4,5). Otros factores
son: hipocolesterolemia, uso de anticoagulante e ingesta excesiva de alcohol
(2,6).
Estrategias terapéuticas
A diferencia de lo que ha acontecido con los avances en el manejo agudo y
específico de patologías como la hemorragia subaracnoidea y
la ECV de tipo isquémica, aún no se dispone de un tratamiento
eficaz para la HIE. Su tratamiento es fundamentalmente de soporte, sobre la
base del control de los siguientes parámetros: presión arterial,
presión intracraneana, balance de fluidos, temperatura corporal y prevención
de convulsiones (1).
Respecto al tratamiento quirúrgico de la HIE, un metaanálisis
recientemente publicado de 7 trabajos, mostró una tendencia no significativa
a una mayor mortalidad y dependencia en el grupo tratado con cirugía
(7). Recientemente finalizó el estudio STICH, un trabajo prospectivo,
multicéntrico e internacional, que evaluó a 1000 pacientes y
que intenta determinar si la evacuación quirúrgica precoz de
la HIE supratentorial mejora el pronóstico de los pacientes comparado
con el mejor tratamiento médico. Las mediciones primarias del estudio
fueron la mortalidad y la morbilidad a los 6 meses, sus resultados estarán
disponibles en el año 2004 (8).
Algunos trabajos anecdóticos han evaluado el uso de la aspiración
de hematomas intraparenquimatosos con trombólisis guiada por estereotaxia
y tomografía computarizada (TC) (9). También se ha intentado
la trombólisis de hemoventrículos (10,11). Se requiere de trabajos
metodológicamente adecuados para determinar el real riesgo y beneficio
de estas terapias.
El grupo de ECV de la Academia Americana de Cardiología reconoce la
urgente necesidad de estudios sobre terapias específicas en la HIE
y propone que "una terapia ultra-rápida será crítica
para los pacientes que sufran una HIE" (12).
Una mejor comprensión de la fisiopatología de la HIE es necesaria
para la aproximación adecuada a su tratamiento agudo y eficaz.
Fisiopatología
Históricamente se consideró que el deterioro neurológico
precoz observado en pacientes con una HIE se debe al desarrollo de edema cerebral
y al efecto de masa de la misma hemorragia (13).
Desde la década de los 80 se ha descrito, en base a estudios
retrospectivos con TC, que la HIE puede crecer precozmente en ausencia de
una coagulopatía, siendo este crecimiento el responsable del deterioro
neurológico precoz (14,15,16,17). Trabajos recientes con TC, han encontrado
que este crecimiento precoz ocurre entre un 18 y 38% de los pacientes durante
las primeras 3 horas de ocurrido el accidente vascular y que se correlaciona
directamente con el deterioro neurológico (18,19,20,21).
Un trabajo prospectivo evaluó a 103 pacientes con HIE con una TC basal
y otra dentro de las 3 primeras horas. Durante la primera hora, el 26% de
los pacientes mostró un aumento de volumen de la hemorragia mayor a
33%. En total, el crecimiento de la HIE ocurrió en el 38% de los pacientes
estudiados con una TC dentro de las 3 primeras horas de ocurrido el accidente
vascular (18). Se ha considerado que este porcentaje está subestimado
ya que algunos pacientes fallecieron o fueron sometidos a cirugía,
y por lo tanto, no completaron el seguimiento con la TC. Se observó
una mayor tendencia a la mortalidad y a la discapacidad a 30 días en
el grupo que presentó crecimiento del hematoma (18).
Una mnemotecnia útil es que el 33% de las HIE crece hasta un 300%,
las primeras 3 horas de producida la hemorragia.
Algunos estudios con angiografía por TC (angio-TC) han mostrado extravasación
del medio de contraste hacia el hematoma dentro de las primeras 6 horas de
ocurrido la HIE, en estos pacientes se ha observado un crecimiento del hematoma
y una mayor mortalidad (22,23).
En resumen, estos trabajos correlacionan el crecimiento precoz de una HIE
con un peor pronóstico clínico (18,21,24).
Crecimiento precoz del hematoma
Aún se desconoce el mecanismo por el cual la HIE crece, tampoco se
dispone de modelos animales que reproduzcan el proceso hemodinámico
involucrado.
Se ha propuesto que este crecimiento se debe a la persistencia del sangrado
o a la ruptura de arteriolas adyacentes. Estudios histopatológicos,
análisis de TC, de SPECT, de angiografía cerebral convencional
y de angio-TC han sugerido que se produce una hemorragia secundaria multifocal
en la periferia del hematoma inicial, una zona de penumbra de tejido dañado
y de tejido congestivo (25,26).
Alternativamente, un ambiente de coagulopatía local puede aumentar
la hemorragia e impedir el proceso de hemostasia en el tejido adyacente por
medio de la inhibición de la trombina, de la agregación plaquetaria
y la degradación de los factores de la coagulación.
De especial relevancia es que, además de los factores predictores
de mal pronóstico de una HIE como: volumen del hematoma, presencia
de hemorragia intraventricular y disminución del nivel de conciencia
(27,28,29,30), uno de los más trascendentes, es el aumento del volumen
del hematoma. Así, la existencia de una terapia ultra-rápida
que disminuya la posibilidad de crecimiento del hematoma puede mejorar el
pronóstico de estos pacientes.
En términos ideales, esta terapia debiera inhibir la fibrinolisis
y activar la coagulación local, sin presentar efectos sistémicos.
A continuación se revisará la fisiología de la hemostasia,
posteriormente se mencionarán algunos agentes farmacológicos
que pueden intervenir como agentes procoagulantes. Por último, se hará
énfasis en un antifibrinolítico específico, recientemente
introducido en la práctica médica general y que se ha comenzado
a utilizar en pacientes con hemorragias intracraneanas.
Fisiología de la hemostasia
El modelo clásico de la cascada de la coagulación se esquematiza
en la figura. Este modelo se basa en la hipótesis de la existencia
de una vía intrínseca y otra extrínseca, ambas llevan
a la formación de fibrina.
Recientemente se ha propuesto un nuevo modelo para la coagulación
(31,32), el modelo celular de la coagulación, el cual sería
regulado por propiedades de las superficies celulares. Este modelo enfatiza
la importancia de receptores celulares específicos para proteínas
de la coagulación. Consiste no en una cascada, sino en tres etapas
que se sobreponen:
- Iniciación: Ocurre en la célula que posee factor tisular
(FT), después de formarse el complejo FT-FVIIa.
- Amplificación: Es la respuesta de activación plaquetaria,
permite que cofactores activados se acumulen en la superficie plaquetaria.
- Propagación: Los factores de la coagulación activados se
asocian con cofactores en la superficie de plaquetas activadas gatillando
la formación de grandes cantidades de trombina, y así, la
subsecuente polimerización de la fibrina.
Al producirse la ruptura de un vaso, el FT es expuesto en la capa subendotelial
de la pared vascular, provocando la agregación local de plaquetas.
El factor VII forma un complejo con el FT expuesto, lo que activa el mecanismo
hemostático local para formar un tapón hemostático (33).
El complejo formado inicia la activación de factor X, que a su vez
transforma protrombina en trombina. Por lo tanto, el factor VIIa es un
iniciador natural de la hemostasia, ejerciendo su efecto primariamente
en forma local en la zona de daño endotelial (33,34).
Agentes hemostáticos
En los casos de pacientes con una hemorragia intraparenquimatosas asociada
a una coagulopatía o al uso de warfarina se han utilizado terapias
de reemplazo como: plasma fresco congelado, concentrado de complejo de protrombina
y concentrado de factor IX. Sin embargo, no se espera que ellos mejoren la
hemostasia en pacientes con una coagulación normal. (35,36).
Para algunas patologías determinadas se dispone de agentes procoagulantes
específicos, por ejemplo, factor VIII y IX recombinantes en Hemofilia
A y B respectivamente, crioprecipitados en pacientes con hipofibrinogenemias
(37) y vasopresina arginina diacetato desmopresina (DDAVP) en pacientes con
trastornos plaquetarios primarios o adquiridos (37). Ninguno de estas terapias
tiene un efecto procoagulante significativo en pacientes que no presentas
dichas enfermedades.
A diferencia de los fármacos anteriormente mencionados, existen algunos
procoagulantes inespecíficos que pueden ser utilizados en pacientes
con hemorragia y coagulación normal, dentro de estos antifibrinolíticos
se encuentran: el ácido aminocaproico, el ácido tranexámico,
la aprotinina y el factor VII activado recombinante (rFVIIa).
Los ácidos aminocaproico y tranexámico son derivados sintéticos
del aminoácido lisina, siendo el ácido tranexámico el
de mayor potencia y vida media. Su efecto primario es inhibir la fibrinolisis
y estabilizar el coágulo, sin embargo, no activa la coagulación
ni genera trombina. Además, se han descrito complicaciones trombóticas
(38,39,40).
La aprotinina es un polipéptido que inhibe las serina-proteasas, incluyendo
la plasmina y la calicreína, por lo que, de una forma indirecta, inhibe
la formación del factor XII activado, alterando así la coagulación.
No tiene efectos sobre la función plaquetaria. Ha sido utilizada en
la prevención de hemorragias perioperatorias, por ejemplo, en cirugía
cardíaca (41) y trasplante hepático ortotópico (42).
No se utiliza en pacientes con hemorragias espontáneas (42). Se
han descrito reacciones de hipersensibilidad, trombosis arteriales y venosas
(43).
Basándose en el modelo celular de la coagulación, el rFVIIa
es teóricamente, el que posee las características necesarias
para limitar el crecimiento de la HIE durante las primeras horas. A continuación
revisaremos este factor en más detalle.
Factor VII activado recombinante
El rFVIIa corresponde al factor VII activado desarrollado en forma artificial
con técnicas de ingeniería genética por la industria
NovoNordisk de Copenhague, Dinamarca, su nombre comercial es NovoSeven.
Este agente, en dosis farmacológicas, cataliza y amplifica la conversión
de factor X a factor X activado en la superficie de las plaquetas en ausencia
de FT, por lo tanto, según el modelo celular de la coagulación,
actúa primariamente produciendo un aumento de la generación
de trombina.
Aún se encuentra en evaluación la dosis óptima y la
mejor estrategia para su administración.
Clínicamente ha sido utilizada desde hace 6 años en pacientes
hemofílicos, el riesgo de coagulación sistémica o complicaciones
tromboembólicas ha sido baja (ver tabla) (33,43). La eficacia reportada
en pacientes hemofílicos, para detener el crecimiento de una hemorragia
intracraneana es de hasta un 84%. Las dosis utilizadas han sido de 80 a 100
μg/kg. No se han descrito efectos sistémicos adversos (44,45,46).
Existen algunas indicaciones aprobadas para el uso de NovoSeven (47,48):
1. Tratamiento de hemorragias espontáneas o quirúrgicas en
pacientes con hemofilia o inhibidores (excepto en Estados Unidos de Norteamérica).
2. Tratamiento de hemorragias en pacientes con hemofilia adquirida (aprobado
sólo en Europa).
El riesgo de eventos trombóticos del rFVIIa es bajo y no provoca respuesta
anamnéstica, es decir, la capacidad de desarrollar anticuerpos anti
factor rFVIIa provocando tolerancia (45,47).
Desde su aprobación en 1996, hasta octubre de 2001, se utilizaron
más de 480.000 dosis de NovoSeven. Se reportaron sólo 17 eventos
trombóticos en pacientes con hemofilia hereditaria o adquirida (ver
tabla) (49). No se encontró una relación entre los efectos adversos
y la dosis utilizada. Se debe destacar que más de 1/3 de los pacientes
que presentaron eventos trombóticos eran mayores de 70 años.
Dosificación e infusión
De acuerdo a estudios experimentales y clínicos se utiliza un bolo
intravenoso en dosis de entre 90 y 120 μg/kg (50). En caso necesario
se pueden repetir los bolos con intervalos variables de administración,
en promedio 2 a 3 horas. Se han probado dosis de hasta 300 μg/kg, sin
reportar efectos adversos (50).
El rFVIIa debe ser administrado en una solución salina por vía
periférica para disminuir el riesgo de tromboflebitis local (50). No
se recomienda su uso concomitante con heparina no fraccionada, ya que ésta
reduce la actividad del rFVIIa (50). Tampoco se recomienda el uso de heparina
de bajo peso molecular ya que se forman precipitados en la infusión
(50).
Trabajos clínicos
Estudios clínicos preliminares indican que el rFVIIa promueve la hemostasia
en pacientes con hemorragia y coagulación normal (51). Su acción
es rápida con una vida media breve, de 2.5 horas (1,50).
Actualmente, dos estudios fase IIA están en curso para determinar
si el rFVIIa es un tratamiento seguro y eficaz para pacientes con una HIE
evaluados durante las primeras tres horas del inicio del accidente vascular.
Un estudio fase IIB, randomizado, doble ciego, placebo controlado, multicéntrico,
llamado NovoSeven ICH Trial (1, 8), compara tres dosis de rFVIIa (40, 80 y
160 μg/kg) versus placebo. El objetivo principal es determinar si este
fármaco disminuye la expansión precoz del HIE en un grupo de
240 pacientes con coagulación normal. En la actualidad se encuentra
en fase de reclutamiento y finalizará el año 2003 (1,8).
Se encuentra en curso un trabajo prospectivo con 36 pacientes con una coagulación
normal que serán sometidos a una prostatectomía radical retropúbica,
una cirugía acompañada tradicionalmente de una hemorragia perioperatoria
significativa. Los pacientes serán randomizados a un grupo tratado
con rFVIIa y otro a placebo. El objetivo del trabajo es determinar la eficacia
y seguridad del rFVIIa. Los resultados preliminares mostraron una tendencia
a un menor riesgo de sangrado en el grupo tratado, los resultados definitivos
están aún pendientes (51).
Otro uso potencial de este agente es la hemorragia intracraneana debido a
una complicación de anticoagulantes orales (warfarina y acenocumarol).
Dichos fármacos reducen a un 10% el valor normal de factor VII (52,
53). Según estudios preliminares, el rFVIIa corrige el tiempo de protrombina
o International Normalized Ratio (INR) (54, 55). La evidencia en modelos de
ratas pretratadas con warfarina con prolongación del INR, muestra que
el rFVIIa disminuye los tiempos de hemorragia y la cantidad de sangre perdida
(55).
Un trabajo randomizado, placebo-controlado y doble ciego, evaluó a
28 pacientes voluntarios que recibieron acenocumarol dos veces al día
para obtener un INR mayor a 2. La administración del rFVIIa, en dosis
única de 5 a 320 μg/kg, normalizó el INR de todos los pacientes.
La duración de la normalización fue dosis dependiente. No se
detectaron signos de activación sistémica de la coagulación
(56).
En otro estudio, un grupo de pacientes cirróticos con un tiempo de
protrombina prolongado lograron la normalización de este parámetro
al utilizar el rFVIIa (57). Otro trabajo con 7 pacientes en tratamiento con
warfarina que tuvieron prolongación del INR (3.2-13.9) mostró
que el rFVIIa, en dosis de 20 a 90 μg/kg, corrigió rápidamente
todos los valores de INR prolongados, sin efectos secundarios (58).
Actualmente se encuentra en curso un trabajo que compara la eficacia y seguridad
de diferentes dosis del rFVIIa respecto a la terapia médica estándar,
en pacientes con hemorragias severas durante el tratamiento con antagonistas
de la vitamina K (49).
En patologías del sistema nervioso central existe dos trabajos anecdóticos
de pacientes que presentaron una hemorragia asociada a una coagulopatía
y que recibieron rFVIIa antes de la cirugía, revirtiendo rápidamente
las alteraciones de la hemostasia. El primer trabajo comunica a 9 pacientes
que presentaron una hemorragia intracraneana y una coagulopatía. Todos
pudieron ser sometidos a una cirugía de urgencia, previo tratamiento
con rFVIIa. La corrección de los parámetros de la coagulación
se obtuvo en 20 minutos. No se presentaron complicaciones postquirúrgicas
hemorrágicas ni tromboembólicas (59). En el otro trabajo se
presentan tres pacientes anticoagulados con warfarina, dos con una hemorragia
en el canal espinal y uno con un hematoma subdural intracraneano, el uso de
rFVIIa en dosis de 16 a 22 ug/k antes de la cirugía normalizó
en dos horas el INR de todos los pacientes (60).
La HIE corresponde a una patología prevalente de elevada
morbilidad y mortalidad sin tratamiento específico. Una terapia hemostática
ultra-rápida es una nueva aproximación. Ésta podría
limitar su crecimiento en el período agudo y con ello mejorar el pronóstico
de este grupo de pacientes. Si se demuestra su eficacia, sería la contraparte
de activador tisular del plasminógeno de la ECV isquémica en el
período agudo.
Esperamos que los resultados de los estudios clínicos
con uso de rFVIIa (NovoSeven) sean positivos y aplicables a nuestros pacientes
en el futuro próximo.
La vía intrínseca se inicia con el contacto de
la sangre y la superficie endotelial expuesta. La vía extrínseca
se inicia luego de daño vascular, con exposición de factor tisular
(FT). Ambas vías convergen en la activación de factor X a factor
X activado (FXa), el cual a su vez activa protrombina a trombina. Finalmente,
la trombina transforma fibrinógeno en fibrina.