La sarcoidosis es una enfermedad multisistémica
de etiología desconocida. Su patogenia se relaciona con la formación
de una lesión inflamatoria, el granuloma. El principal órgano
comprometido es el pulmón, también pueden afectarse el sistema
nervioso, el globo ocular, el riñón, los huesos y las articulaciones.
La prevalencia de esta enfermedad varía según la zona geográfica
y raza.
El sistema nervioso se compromete cuando la sarcoidosis
se presenta como una enfermedad sistémica, lo que ocurre en el 5% de
los casos (1).
El compromiso del sistema nervioso es una complicación
severa y constituye una de las causas más frecuentes de discapacidad
debido a sarcoidosis.
Historia
La sarcoidosis fue descrita en 1877 por Sir Jonathan Hutchinson como
una enfermedad de la piel (2). En la siguiente centuria, Caesar Boeck la define
como une enfermedad multisistémica y comienza a utilizar el término
"sarkoid", ya que su histopatología era similar a la del
sarcoma, de este término deriva la palabra sarcoidosis (3). El compromiso
neurológico en la sarcoidoisis fue reportado por primera vez en 1900
por Heerfordt, quien describió pacientes con compromiso de los nervios
craneanos (4).
Epidemiología
La sarcoidosis es una enfermedad de distribución mundial,
afecta a personas de todas las razas, ambos sexos y de todas las edades (5).
Es más frecuente en menores de 40 años, siendo más común
en africanos y rara en asiáticos (1).
La incidencia anual en blancos es de 10,9 por 100.000 habitantes, en
la población de raza negra aumenta a 35,5 por 100.000 habitantes (6,7).
La prevalencia estimada en Estados Unidos de Norteamérica es de 1 a
40 casos por 100.000 habitantes.
Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones neurológicas de la neurosarcodosis se presentan
habitualmente dentro de los dos primeros años del comienzo de la enfermedad
sistémica (1,8). La edad de diagnóstico en adultos fluctúa
entre los 25 y 50 años, en los niños entre los 9 y 15 años
(1,8).
Las manifestaciones neurológicas son variadas: se compromete el
sistema nervioso central (SNC), el sistema nervioso periférico (SNP)
y el músculo.
Un estudio recientemente publicado, que incluyó 68 pacientes con neurosarcoidosis,
mostró que el 62% de los pacientes presentó compromiso del SNC
(72% nervios craneanos y 21% troncoencéfalo o cerebelo), 28% se manifestó
con compromiso de la médula espinal y el 10% con deterioro cognitivo
(9).
El compromiso de nervios craneanos es la manifestación neurológicas
más frecuente, su patogenia es la afectación de las leptomeninges
por la sarcoidosis. El nervio facial es el más comprometido, aproximadamente
un 20% de los pacientes presentan paresia facial. Generalmente es unilateral,
pero puede ser bilateral (9). El compromiso del nervio óptico también
es frecuente, llegando en ocasiones a la atrofia del nervio óptico
(10). Se puede observar edema de papila debido a masas intracraneanas, meningoencefalitis
e hidrocefalia; infiltración granulomatosa del disco óptico,
orbitaria o retro-orbital; y papilitis secundaria a neuritis óptica,
periflebitis retineana o uveitis posterior severa. Se describen además
otros compromisos del globo ocular, como: uveítis, iriditis y coroiditis
(1,11).
Otros nervios craneanos menos frecuentemente afectados son: el acústico
(uni o bilateral), trigémino, recurrente laríngeo e hipogloso.
Otra sintomatología secundaria a la afectación de SNC es la
enfermedad cerebrovascular. Se han descritos déficit neurológico
focal transitorio e infartos encefálicos debido a vasculitis (1).
Las manifestaciones secundarias al aumento de la presión intracraneana
como: cefalea y compromiso de conciencia, son generalmente consecuencia del
compromiso meníngeo difuso, o bien secundario a hidrocefalia. También
existen reportes de crisis convulsivas (1).
Las alteraciones psiquiátricas se deben al compromiso del parénquima
cerebral o a alteraciones neuroendocrinas, ya que existen lesiones en el eje
hipotálamo-hipofisiario y de la glándula hipófisis.
Las lesiones en el troncoencéfalo son infrecuentes, puede observarse
lesiones desmielinizantes, infartos y hemorragias.
La médula espinal rara vez se compromete, las alteraciones observadas
corresponden habitualmente a masas intramedulares, similares a las observadas
en enfermedades desmielinizantes (1). Una vez iniciado los síntomas
medulares se produce un deterioro clínico en el curso de 18 meses (10).
El compromiso del SNP en la neurosarcoidosis ha sido reportado en un
6 a 18% de los casos. Se manifiesta como una mononeuropatía (nervios
frénico, cubital, radial, mediano y peroneo), una mononeuropatía
múltiple o una polineuropatía simétrica. Menos frecuente
es su presentación como una polirradiculopatía (12). La miopatía
es una rara manifestación de la neurosarcoidosis. La biopsia muscular
puede mostrar la presencia de granulomas.
Diagnóstico
El diagnóstico de neurosarcoidosis es en ocasiones difícil.
Especialmente en los pacientes en los cuales existen manifestaciones aisladas
del sistema nervioso, sin coexistir con la presencia de manifestaciones sistémicas
de la enfermedad. En estos casos se requiere de variados estudios de laboratorio
que apoyen el diagnóstico.
La alteración del líquido cefaloraquídeo (LCR) implica
el compromiso de las leptomeninges, el cual es secundaria a una meningitis
basal crónica (12). El estudio de LCR es normal en un 30% de los pacientes,
principalmente en quienes presentan un compromiso del sistema nervioso periférico
o del eje hipotalámico-hipofisiario (1,8). Cuando se encuentra alterado,
los hallazgos más frecuentemente observados incluyen: pleocitosis linfocitaria,
hiperproteinorraquia y glucosa normal o baja. Estos hallazgos son inespecíficos.
En una serie de 106 pacientes con neurosarcoidosis, el 58% presentaron pleiocitosis
(10-100 cel/mm), 66% hiperproteinorraquia (50-200 mg/dl) y 19% glucosa baja
(13).
Los niveles séricos de enzima convertidora de angiotensina (ECA)
habitualmente se encuentran elevados en la sarcoidosis pulmonar. En cambio,
en la neurosarcoidosis suele ser normal. El aumento del nivel de ECA en el
LCR se observa aproximadamente en un 50% de los pacientes con neurosarcoidosis
(13,14). Su eficacia en el diagnóstico de neurosarcoidosis es controvertido,
ya que su especificidad es baja. El nivel de ECA también se eleva en
tumores encefálicos y meningitis bacteriana (1).
El uso de resonancia magnetica de encéfalo (RM) en secuencias
con gadolineo tiene una mayor sensibilidad y especificidad que la tomografía
computarizada con contraste en la evaluación del compromiso neurológico
de los pacientes con neurosarcoidosis (15,16). La RM puede detectar enfermedad
subclínica, por otro lado, la normalidad del examen no excluye el diagnóstico,
sobre todo en pacientes con neuropatía craneana aislada o que se encuentran
en tratamiento con esteroides (17). Las alteraciones presentes en la RM se
resumen en la tabla 1 (9,18).
Las lesiones multifocales de la sustancia blanca periventricular y subcortical
son isointensas o hipointensas en T1 e hiperintensa en T2 (1,15,16,17,18,19).
Pueden también estar presentes en el troncoencéfalo y ganglio
basales. Las lesiones periventriculares son inespecíficas, en ocasiones
indistinguibles de las lesiones observadas en la esclerosis múltiple.
La coexistencia de refuerzo meningeo con las lesiones antes mencionadas o
la persistencia de lesiones intraparenquimatosas que captan contraste por
semanas son sugerentes de neurosarcoidosis.
Las lesiones periventriculares también pueden ser consecuencia de
una isquemia subclínica secundaria a vasculitis granulomatosa, estas
han sido reportadas en pacientes con factores de riegos, por ejemplo, pacientes
con otras vasculitis inflamatorias y ancianos (rara en menores de 50 años)
(16,17,18).
El refuerzo meningeo se observa habitualmente en las regiones supraselar
y frontal basal. Ocasionalmente se funden para formar masas, particularmente
en la región del quiasma óptico, piso del III ventrículo
y el tallo pituitario (17,19,20,21).
La hidrocefalia puede ser una complicación de la meningitis crónica,
en estos casos el refuerzo meningeo sugiere un proceso inflamatorio activo,
en tanto que su ausencia, fibrosis (15,22).
El aumento de la señal en los nervios craneanos es rara vez observado
en la RM, ya que el compromiso generalmente es extracraneano. Sin embargo,
el refuerzo del nervio óptico con gadolinio puede ocurrir, debido a
la coexistencia de compromiso del quiasma óptico o la presencia de
masa orbitaria (9,16,18,23,24).
La coalescencia de granulomas puede producir masas intraparenquimatosa. El
hipotálamo, la glándula hipófisis, el troncoencéfalo,
los hemisferios cerebrales y cerebelosos son los más frecuentemente
afectados. El compromiso intraparenquimatoso puede ser único o múltiple,
mostrando captación de contraste con gadolinio circundado por edema,
además de refuerzo meningeo (19,25).
La imagen de infiltración granulomatosa de la duramadre puede confundirse
con un meningioma (17,18,20,26).
Las lesiones de la médula espinal se observan más frecuentemente
en los segmentos cervicales, pero pueden comprometer cualquier nivel. La RM
puede mostrar un aumento del diámetro de la médula espinal,
ya sea en forma difusa o masas irregulares intramedulares, a veces con un
componente extramedular hiperintenso en T1 y T2 y acompañados de refuerzo
meningeo. Estas lesiones no son específicas, siendo importante considerar
como diagnóstico diferencial a la esclerosis múltiple, los tumores
medulares y la tuberculosis (18,27,28).
La terapia con esteroides generalmente causa la desaparición o una
marcada reducción de las lesiones con captación anormal del
gadolineo. Sin embargo, la mejoría radiológica a veces no va
en paralelo con la clínica, persistiendo particularmente las lesiones
en la sustancia blanca (18,20,28,29).
Los exámenes generales pueden estar alterados pero son inespecíficos.
El hemograma puede mostrar una anemia microcítica e hipocroma y una
velocidad de sedimentación elevada. Pueden existir alteraciones en
exámenes endocrinológicos en casos de afectación del
eje hipotálamo-hipofisiario.
El estudio electrofisiológico en los pacientes con compromiso del
SNP muestra un patrón de degeneración axonal, atribuyéndose
el daño a la presencia de granulomas y a angeitis del vaso vasorum
(12).
La biopsia generalmente se realiza en linfonodos, conjuntiva o músculo.
Se observa la presencia de granulomas no caseosos. Es importante señalar
que la muestra debe ser amplia ya que estos granulomas son escasos (1).
Es importante considerar que la presencia de granulomas no constituye el
diagnóstico definitivo de sarcoidosis, ya que se deben descartar otras
enfermedades granulomatosas (5).
El diagnóstico diferencial se resume en la tabla 2.
Tratamiento
No existe un tratamiento curativo de la enfermedad. La terapia está
destinada al alivio sintomático, siendo las drogas inmunosupresoras
la base de la terapéutica (1).
Los esteroides son las drogas de elección para el inicio del tratamiento.
La dosis fluctúa entre 0,15 a 1,5 mg/kg/día, con una duración
aproximadamente de 6 a 12 meses. La mejoría clínica se observa
en los primeros dos meses de tratamiento, en tal caso se recomienda disminuir
lentamente la dosis de los esteroides.
La resistencia a los esteroides ocurre en un 30% de los casos (8), en ellos
se puede utilizar pulsos de azatioprina, ciclofosfamida y en casos de intolerancia
o no respuestas a estas drogas, metotrexato. Existen también reportes
de eficacia a ciclosporina e hidroxicloroquina (1).
En pacientes refractarios existen algunos reportes de respuestas con Infliximab,
un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de necrosis tumoral (TNF-alfa)
(30).
La radioterapia ha sido utilizada en pacientes refractarios desde 1980 (1,8).
Se usa en dosis bajas, observándose beneficios sintomáticos
(1,8). La respuesta es observada en promedio dentro del primer mes de tratamiento,
con un rango de 11 días y 3 meses.
No existen estudios bien diseñados respecto a la terapia de pacientes
con neurosarcoidosis, por lo que no es posible recomendar un tratamiento estándar.
El tratamiento debe ser realizado según el compromiso de cada paciente.
Pronóstico
El compromiso del sistema nervioso determina un pronóstico poco favorable,
particularmente en los casos con afectación de SNC (31).
El curso clínico es monofásico en dos tercios de los pacientes.
En el otro tercio, es una forma crónica y progresiva. La remisión
espontánea puede ocurrir entre los 4 y 6 meses, pero es infrecuente
(1). La mortalidad ha sido reportada hasta en un 5% de los pacientes (1).
La neurosarcoidosis es una enfermedad infrecuente. A pesar
del continuo reporte de pequeñas series, no existe un progreso importante
en la definición de esta enfermedad ni de su tratamiento. De ahí
la importancia de contar con estudios prospectivos a largo plazo para permitir
un diagnóstico y tratamiento confiable.
