Introducción

Los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia adquirida humana (VIH) presentan complicaciones neuropáticas derivadas de su enfermedad de base o secundarias al tratamiento antiretroviral. Entre el 10 y el 35% de los pacientes infectados con VIH desarrollan alguna neuropatía asociada, dependiendo principalmente del tiempo de evolución. Histológicamente, se observan lesiones neurales en el 95% de los pacientes que mueren debido al sindrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El daño neural puede ser provocado por efecto directo del VIH en la replicación de las células gliales, por infección con agentes oportunistas como citomegalovirus (CMV), por toxicidad derivada de la terapia antiretroviral o a través de mecanismos inmunes (1) Las neuropatías asociadas al VIH se han clasificado según la etapa de la enfermedad en que aparecen, según su curso clínico y los síntomas predominantes Tabla 1.

Neuropatías asociadas a SIDA

La más común de las neuropatías asociadas al VIH es la polineuropatía simétrica distal (PSD). Se encuentra hasta en un 30% de los pacientes con SIDA y se observa en etapas tardías de la enfermedad, por lo que los pacientes con PSD presentan, frecuentemente, infecciones oportunistas y caquexia.

Los síntomas principales son disestesias distales, parestesias y sensación de adormecimiento, inicialmente en extremidades inferiores. Sólo se observa debilidad muscular en etapas tardías de la enfermedad. Los signos más frecuentes en PSD son la disminución o ausencia del reflejo aquiliano respecto del rotuliano y disminución de la sensibilidad dolorosa y térmica en guante y calcetín. La presencia de reflejos rotulianos vivos y disminución de los reflejos aquilianos puede indicar la concomitancia de una mielopatía con la neuropatía.

Los principales hallazgos histopatológicos son consistentes con una axonopatía con desmielinización secundaria. Además, aparecen abundantes macrófagos tanto en los nervios periféricos como en las raíces espinales. La biopsia de nervio muestra linfocitosis con infiltración de los vasos sanguíneos por células CD₈, sin evidencias de arteritis necrotizante (2).

Los estudios electrofisiológicos muestran disminución de la amplitud o ausencia de potenciales de acción en el nervio sural. Menos frecuentemente se encuentra disminución de las amplitudes de las respuestas sensitivas y motoras en los nervios mediano o cubital (3).

Los factores de riesgo para desarrollar PSD incluyen la presencia de un compromiso del estado general, un conteo de RNA viral mayor de 10.000 copias/ml, lo cual implica 2.3 veces más riesgo de desarrollar DSP que con menos de 500 copias/ml. Los pacientes con conteo de CD₄< 750 células/mm³ tienen 1.4 veces más riesgo de desarrollar una PSD (4).

El tratamiento es principalmente sintomático. Se han utilizado esquemas similares a los del dolor asociado a cáncer con beneficio cercano al 84%. Los analgésicos de primera línea son los antiinflamatorios no esteroidales (aspirina, ibuprofeno) y paracetamol, seguido de amitriptilina en dosis de hasta 150 mg/día. También se han usado anticonvulsivantes como fenitoína, carbamazepina y gabapentina. Existen estudios que indican que la lamotrigina tendría un efecto superior al placebo en la reducción del dolor en pacientes con DSP (5).

Las polineuropatías desmielinizante inflamatoria aguda (AIDP) y crónica (CIDP) pueden ocurrir durante la seroconversión de VIH. Clínicamente se presentan de igual forma que en pacientes seronegativos.

Es importante destacar el estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR) en que se observa pleocitosis de 10 a 50 células/mm³ en la mayoría de los pacientes infectados con VIH, mientras que en pacientes VIH negativo el LCR es acelular. Las proteínas se encuentran elevadas (50-250 mg/dl), como en los pacientes seronegativos.

Los estudios de conducción neural y la biopsia de nervio sural son compatibles con desmielinización.

Respecto al tratamiento de AIDP y CIDP en VIH, no se han publicado estudios controlados de series grandes. Tanto el curso clínico como la respuesta al tratamiento parece ser similar al de los pacientes sin infección por VIH (6).

La mononeuropatía múltiple (MM) es una complicación infrecuente de la infección por VIH pudiendo presentarse en diferentes etapas de la enfermedad. Clínicamente, se presenta con compromiso asimétrico de nervios craneanos o periféricos, con preservación de los reflejos osteotendíneos en las distribuciones asintomáticas.

Existe una forma de MM temprana en el curso de la infección por VIH, la cual se asocia a CD₄ mayores de 200/mm³, con déficit sensitivo o motor limitado a uno o dos nervios periféricos o craneanos. Los déficit se recuperan en meses espontáneamente o con terapia inmunomoduladora (7). Por otra parte, con conteos de CD₄ menores de 50/mm³, los pacientes desarrollan una forma de MM más extensa. Esta neuropatía puede progresar rápidamente, con un cuadro clínico similar al de la AIDP o como una poliradiculopatía progresiva.

Dentro de las etiologías propuestas para la MM temprana están los mecanismos autoinmunes, dadas sus similitudes con AIDP, la buena respuesta a tratamiento inmunosupresor y su buen pronóstico. En la forma tardía de MM es importante descartar causas como linfoma, crioglobulinemia, meningitis criptocócica, toxoplasmosis, herpes zoster y citomegalovirus (CMV). En pacientes inmunocomprometidos con conteo de CD₄ bajo, aún sin evidencia de infección por CMV, se recomienda un tratamiento empírico con ganciclovir 5 mg/kg /12 h ev por 2 semanas con una dosis de mantención de 5mg/kg/día ev 5 días de la semana(8).

La poliradiculopatía progresiva (PP) presenta un curso rápido y con una buena respuesta potencial al tratamiento precoz. Generalmente ocurre en etapas tardías del curso de la infección por VIH. La incorporación de la terapia antiretroviral ha marcado una disminución en la incidencia de PP.

Clínicamente la PP se caracteriza por dolor y parestesias en distribución de la cauda equina, seguido de una paraparesia flácida rápidamente progresiva, arreflexia en extremidades inferiores y disfunción esfinteriana. El 90% de los pacientes presenta retención urinaria (9). Se han descrito casos de sobreposición de MM con PP. La mortalidad de PP sin tratamiento es cercana al 100% con una duración de los síntomas entre 2 y 30 días (10).

En el estudio electrofisiológico se encuentra denervación en las extremidades inferiores y en los músculos paraespinales. En la medida en que la enfermedad progresa disminuye la amplitud de los potenciales de acción compuestos (CMAP). Estos hallazgos indican compromiso axonal proximal en segmentos lumbares, lo cual es de utilidad para diferenciar entre PP, AIDP y MM, cuya presentación clínica puede sobreponerse.

El LCR se caracteriza por pleocitosis de predominio polimorfonuclear, hiperproteinorraquia e hipoglucorraquia. El predominio de células mononucleares debe considerar como diagnóstico diferencial una meningitis linfomatosa o una poliradiculopatía no progresiva.

En pacientes con PP se han descrito antígenos de CMV tanto en nervio periférico como en ganglios espinales. En el LCR es posible encontrar marcadores de CMV mediante PCR, inmunohistoquímica e hibridización in situ (11).

El tratamiento temprano de PP con ganciclovir es considerado útil para estabilizar o revertir en forma parcial los déficit neurológicos. Se ha descrito factores predictivos de resistencia a ganciclovir como la persistencia de pleocitosis de predominio PMN e hipoglucorraquia y la persistencia de cultivos positivos para CMV en LCR o sangre una vez iniciado el tratamiento. En caso de sospecha de resistencia al tratamiento con ganciclovir se recomienda utilizar foscarnet o cidofinir (12).

La neuropatía autonómica (NA) se observa en etapas tardías del SIDA, siendo proporcional al grado de inmunosupresión. La incidencia puede ser de hasta 50%, siendo frecuentemente subclínica.

Clínicamente se caracteriza por un compromiso tanto del sistema nervioso parasimpático como simpático. Las anormalidades parasimpáticas incluyen taquicardia de reposo, impotencia y retención urinaria. Dentro de los síntomas simpáticos se incluyen la hipotensión ortostática, síncope, diarrea y anhidrosis.

El tratamiento recomendado es de soporte, incluyendo monitorización cardiovascular y antiarrítmicos en etapas avanzadas.

El tratamiento antiretroviral ha tenido un gran impacto en el pronóstico de la infección por VIH. La incidencia de complicaciones neurológicas debido a infecciones oportunistas, así como la demencia asociada a VIH han disminuido significativamente. Sin embargo, la incidencia de polineuropatía periférica ha aumentado, asociado al uso de algunas drogas antiretrovirales.

La toxicidad en nervio periférico inducido por drogas antiretrovirales se ha observado sólo con nucleósidos análogos a la transcriptasa reversa (NRTI). Estos incluyen la zidovudina (AZT), stavudina (d4T), fialuridina (FIAU), didanosina (ddI), zalcidabina (ddC) y lamivudina (3TC). Todos los NRTI, menos AZT, son neurotóxicos en forma dosis dependiente, siendo AZT el único NRTI miotóxico (13).

Clínicamente se caracteriza por sensación de quemadura en pies y piernas, calambres, disminución de la sensibilidad dolorosa y térmica, con disminución del reflejo aquiliano. Dado que el cuadro clínico de la neuropatía por NRTI es similar al de PSD, es importante considerar la asociación temporal entre el inicio de los síntomas y la terapia antiretroviral. La mejoría del cuadro clínico luego de la suspensión de NRTI o la disminución de la dosis y el perfil de empeoramiento por 2 a 4 semanas luego de suspendido NRTI seguido de mejoría clínica, orientan respecto del origen del cuadro.

La neurotoxididad por zalcidabina (ddC) se presenta en el 80% de los pacientes que utilizan dosis mayores a 0.04 mg/kg/día. Se observa mejoría clínica y electrofisiológica luego de 6 a 8 semanas de suspendido ddC (14).

Un factor limitante de la dosis utilizada de didanosina (ddI) es la aparición de una polineuropatía sensitiva dolorosa. La incidencia de neuropatía reversible es de 23% luego de 10 meses de tratamiento (15).

La neuropatía asociada a stavudina (d4T) se definió en un estudio randomizado con dosis de 0.5 mg/kg/día, 1 mg/kg/día y 2 mg/kg/día en 152 pacientes con conteo de CD₄ promedio de 246/mm³. Se observó polineuropatía en 6%, 15% y 31% de los pacientes respectivamente, apareciendo entre 8 y 16 semanas de inicio del tratamiento (16).

Los mecanismos moleculares involucrados en la neurotoxicidad selectiva de NRTI se relacionan con la forma fosforilada de NRTI, la cual compite con los sustratos de la transcriptasa reversa de VIH. Estos compuestos también son substratos de la polimerasa g del DNA, enzima que se requiere para la replicación del DNA mitocondrial, la cual es inhibida por NRTI.

El tratamiento de la neuropatía asociada a NRTI incluye descartar otras causas de neuropatía relacionada a VIH como vasculitis, nutricionales (déficit vitamina B12), virales (CMV), otras drogas (isoniazida, talidomida) o falla multisistémica; la disminución de la dosis de NRTI o su suspención por 8 a 10 semanas. Se ha descrito un fenómeno de "deslizamiento", el cual tiene relación con el empeoramiento del cuadro polineuropático inducido por NRTI, que dura entre 2 y 4 semanas luego de la suspención del medicamento, seguido de una mejoría clínica.

Conclusión.

Las polineuropatía son complicaciones frecuentes en el SIDA. Su diagnóstico y tratamiento precoz disminuye las secuelas y mejora la sobrevida en estos pacientes. Dentro de las posibilidades terapéuticas hay que distinguir las que interfieren con los mecanismos patogénicos como la infección por CMV de las que se relacionan con el tratamiento sintomático. Dentro de las posibles alternativas, existen estudios multicéntricos placebo controlados y randomizados en curso que evalúan el efecto del factor de crecimiento neural humano recombinante (NGF) en la neuropatía asociada a VIH. Estudios in vitro indican que NGF es un factor neurotrófico que podría estimular el crecimiento neural en las fibras dañadas. Hasta el momento sólo ha demostrado una disminución significativa del dolor, sin cambios en la sensibilidad térmica o vibratoria (17).

Referencias:

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14. Berger A, Arezzo J, Schaumburg H et al. 2’3’ dideoxycytidina (ddC) toxic neuropathy: a study of 52 patients. Neurology 43: 358-362, 1993.
15. Yarchoan R, Pluda J, Thomas R et al. Long term toxicity/activity profile of 2’,3’-dideoxyinosine in AIDS or AIDS-related complex. Lancet 336, 526-529, 1990.
16. Simpson D, Tagliati M. Nucleoside analogue-associated peripheral neuropathy in human immunodeficiency virus infectin. J Acquir Immnune Defic Syndr Hum Retrovirol 9: 153-161, 1995.
17. McArthur J, Yiatannoustsos C, Simpson D et al. A phase 1 trial of nerve growth factor for sensory neuripathy associated with HIV infection. Neurology 54: 1080-1088, 2000.