El síndrome neuroléptico maligno (SNM) es un
cuadro infrecuente pero potencialmente mortal. En el año 1950 se introducen
los neurolépticos (NL) a la práctica clínica y una década
después, Delay y Denikes describen por primera vez el SNM en Francia.
La tríada clásica corresponde a: hipertermia, encefalopatía
y rigidez muscular (1).
En este capítulo se quiere destacar la importancia de
mantener una alta sospecha de este cuadro para realizar un diagnóstico
precoz logrando así reducir la morbimortalidad asociada.
Epidemiología
En pacientes psiquiátricos ambulatorios se describe una incidencia
de uno cada 500 a 1000 tratados con NL (2,3). Se ha presentado en todos los
grupos etarios (4)
Etiopatogenia y fisiopatología
Se ha postulado que la etiología del SNM es una desregulación
del sistema dopaminérgico (5,6), produciéndose un bloqueo de
transmisión dopaminérgica en los ganglios basales e hipotálamo
a nivel del receptor D2.
También se ha observado este cuadro en pacientes con enfermedad de
Parkinson, en la cual existe un estado de deficiencia relativa de dopamina.
La suspención brusca de los fármacos dopaminérgicos desencadena
un síndrome similar al SNM (7).
El sistema glutamatérgico también se encuentra involucrado,
lo que explica el beneficio de la amantadina, agonista del receptor de glutamato,
en el tratamiento de este síndrome.
El SNM corresponde a una reacción a drogas de tipo idiosincrático,
en que cualquier fármaco bloqueador del receptor de la dopamina puede
producirlo, incluso antiheméticos como la metoclopramida y la proclorperazina.
Inicialmente se adjudicó a NL de alta potencia como el haloperidol,
pero se observa también con NL de baja potencia como la clorpromazina
(8). Finalmente se han descrito casos con NL atípicos como: clozapina,
risperidona y olanzapina (9,10,11,12).
Se ha descrito una predisposición genética, que posiblemente
se localiza en el gen del receptor de la dopamina D2 (13,14).
El SNM se presenta habitualmente durante los 3 a 9 primeros días de
tratamiento, pero también se ha descrito en pacientes tratados por
largo tiempo. Luego de un período mayor a dos semanas se puede reinstalar
la terapia con el mismo NL sin volver a repetir el cuadro, las recurrencias
se describen en un 15% (15).
Factores de riesgo
El SNM es más frecuente en pacientes jóvenes, de sexo masculino,
con daño cerebral de base (compromiso de la vía dopaminérgica),
agitados, deshidratados, con déficit nutricional, catatónicos
y con trastornos del ánimo.
Dentro de los factores extrínsecos se describe mayor riesgo en un
ambiente cálido, cuando el fármaco se administra en altas dosis,
se utiliza la vía parenteral o se infunde rápidamente (16,17).
Manifestaciones clínicas
Se desarrolla compromiso de conciencia, lo más frecuente es obnubilación,
confusión y catatonia, el paciente puede eventualmente evolucionar
hacia el coma.
El paciente desarrolla inestabilidad autonómica caracterizada por
hipertermia, generalmente mayor a 38°C, inestabilidad de la presión
arterial, diaforesis, taquicardia e incontinencia urinaria.
Se presentan síntomas piramidales como: hipertonía de predominio
axial, llegando incluso al opistótono, postura flexora o extensora
y alteración de los reflejos, incluyendo la aparición del reflejo
de Babinski. Pueden aparecer síntomas extrapiramidales como: temblor,
disartria y disfagia.
Exámenes de laboratorio
Se observa un aumento de la creatinin kinasa, generalmente mayor a 2.000
UI/L e incluso superiores a 60.000 UI/L. Además es frecuente una leucocitosis
de 10.000 a 40.000 GB/mm3. Habitualmente hay una elevación de las enzimas
hepáticas, acidosis metabólica y mioglobinuria.
Criterios diagnósticos
El DSM-IV establece como criterios diagnósticos la presencia de:
hipertermia e hipertonía acompañada por 2 ó más
de los síntomas descritos (18). En una amplia revisión se encontró
que en un 98% de los casos los primeros síntomas son la hipertonía
y cambios en el estado mental (19).
Se debe sospechar una comorbilidad si el paciente persiste febril pese a
una disminución de la cretinin kinasa o si los síntomas persisten
por más de dos semanas, período clásico en que se resuelve
el SNM.
Por último, debemos mencionar que existen formas frustras del SNM,
en las que alguna de las características clásicas como la hipertermia
y la hipertonía puede estar ausente.
Diagnóstico diferencial
Se deben distinguir todas los síndromes que se presentan con encefalopatía,
fiebre e hipertonía, entre ellas destacan: la hipertermia maligna,
la catatonia letal, la distonía aguda, el síndrome serotoninérgico,
la Infección del SNC. Y la toxicidad por drogas como: los inhibidores
de la monoaminooxidasa, fármacos colinérgicos y litio (21).
Se debe considerar especialmente a la catatonia letal o catatonia maligna,
la cual cursa con encefalopatía y fiebre. Algunos autores han propuesto
que este síndrome es un pródromo del SNM (22,23).
Tratamiento
El paciente debe ingresar a una unidad de cuidados intensivos y se debe suspender
inmediatamente los NL.
El resto de las medidas generales consisten en una hidratación agresiva
para evitar la falla renal secundaria a la alta carga de mioglobina en el
riñón. El balance hídrico debe ser monitorizado cuidadosamente,
manteniendo un flujo urinario mínimo de 50 ml/hr. La inestabilidad
autonómica lleva a un aumento de la pérdida insensible, con
una pérdida adicional de 500 ml por cada grado Celsius que aumenta
la temperatura. Se deben usar medios físicos, antipiréticos
y controlar focos infecciosos como factores de comorbilidad. Además
se debe evitar la aspiración con el uso de sonda nasogástrica
y utilizar profilaxis de trombosis venosa profunda.
El tratamiento específico no tiene una base sólida y se basa
sólo en información a partir del reporte de casos y nuestra
experiencia.
El dantroleno produce un bloqueo de la liberación de Ca+ por parte
del retículo sarcoplásmico de las fibras musculares, evitando
así la contracción muscular. Se utiliza en dosis de 3 a 5 mg/kg.
IV (24). Se debe tener precaución en la protección de la vía
aérea y de la ventilación, además de el desarrollo de
una posible depresión miocárdica.
La bromocriptina es un agonista dopaminérgico que se usa en dosis
de 2.5 mg cuatro veces al día, hasta un máximo de 40 mg/día.
Se debe usar con precaución pues se ha descrito que puede agravar la
psicosis. Algunos autores recomiendan agregar carbidopa/levodopa en dosis
de 25/100 mg. por SNE.
Otros fármacos que se han propuesto son relajantes musculares como
pancuronio, el uso de carbamazepina, amantadina e incluso plasmaféresis.
La anestesia general y la terapia electoconvulsiva también puede ser
utilizada en los casos refractarios.
Se han sido utilizado esteroides con buenos resultados en pacientes con enfermedad
de Parkinson que desarrollan el síndrome similar al SNM al suspender
bruscamente los dopaminérgicos (25).
De ser necesario reiniciar los NL, se deben esperar al menos dos semanas
de resuelto el SNM, para intentar evitar una recurrencia del cuadro. Idealmente
se debe utilizar un NL de menor potencia, de todas formas el riesgo de recurrencia
es de un 15%.
Morbimortalidad
La mortalidad es de un 12 a 20%. Las causas más frecuentes son la
insuficiencia renal secundaria a la mioglobinuria debido a la rabdomiolisis
(20); la insuficiencia respiratoria secundaria a neumonía aspirativa,
debido al compromiso de conciencia y disfagia; e infarto al miocardo, insuficiencia
cardíaca y arritmias.
Otras complicaciones potencialmente mortales son: trombocitopenia, coagulación
intravascular diseminada, embolia pulmonar, alteraciones electrolíticas
como hiperkalemia e hipernatremia.
Un daño cerebral residual y la degeneración cerebelosa
son complicaciones infrecuentes.
En pacientes que utilizan NL se debe mantener una alta sospecha
del SNM. Descartar su diagnóstico diferencial es difícil, dado
el tipo de pacientes en que se desarrolla y la polifarmacia que utilizan. Una
vez hecho el diagnóstico se debe suspender inmediatamente el NL e iniciar
las medidas generales del tratamiento. Se pueden utilizar la bromocriptina y
el dantroleno. Se espera en un futuro próximo contar con trabajos bien
diseñados que establezcan el mejor tratamiento para este cuadro.
