Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica del sistema nervioso central, caracterizada por focos de desmielinización y daño axonal, asociado a actividad inflamatoria (1). Afecta característicamente a pacientes jóvenes y tiene, en consecuencia, un alto impacto personal y social.

Hasta hace algunos años, el tratamiento de la EM estaba constituido únicamente por la terapia de apoyo o sintomática. Es importante mencionar que esta forma de tratamiento sigue siendo fundamental e irremplazable.

En el presente trabajo se revisan los fundamentos de la inmunoterapia en EM y se describen las terapias actualmente demostradas como clínicamente eficaces en el manejo a largo plazo de esta enfermedad.

Hasta ahora, el mejor modelo de estudio de la EM ha sido la encefalomielitis alérgica experimental. En ésta, se produce desmielinización del sistema nervioso central por un mecanismo autoinmune gatillado por el contacto del animal experimental con antígenos de la mielina o por la transfusión de linfocitos activados contra estos antígenos (2).

Este modelo, junto con distintos estudios histopatológicos, han sido claves en la comprensión de la enfermedad. Sin embargo, hasta ahora no se logrado identificar si la causa es intrínseca o extrínseca al organismo (parece ser una suma de ambas) ni determinar el o los agentes etiológicos.

En lo que sí ha habido grandes avances ha sido en la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad, en los cuales el sistema inmune juega un papel central.

La lesión característica de la EM es la desmielinización focal (3).

Estudios de resonancia magnética en EM sugieren que la alteración inicial es una disrupción de la barrera hematoencefálica. Probablemente esta alteración está mediada por linfocitos T helper tipo 1. Estas células generan una cascada inflamatoria mediada por una variedad de citoquinas, con activación del sistema monocito-macrófago y reclutamiento de diferentes poblaciones de linfocitos T.

También existe evidencia de la participación de linfocitos B, con formación de autoanticuerpos, en los focos de desmielinización (3).

La cascada inflamatoria desencadenada por estas células es lo que finalmente lleva al daño de los oligodendrocitos, desmielinización y lesión axonal secundaria.

Por otra parte, la presencia de inflamación es un hallazgo frecuente y característico de lesiones crónicas. Se postula entonces que la respuesta inmunológica juega un papel fundamental en la evolución a largo plazo de los pacientes.

En lesiones inactivas también se han encontrado células inflamatorias, lo que sugiere que participan, junto con los oligodendrocitos, en el proceso de reparación de la desmielinización (3).

Por último, es importante mencionar que existe un alto grado de variabilidad en las características inmunopatológicas de las lesiones de diferentes pacientes con EM. Trabajos recientes han mostrado distintos patrones de desmielinización con una amplia gama de marcadores inmunológicos y neurobiológicos (4). Todos estos hallazgos sugieren que la EM es un síndrome heterogéneo, más que una sola enfermedad.

La identificación de los principales mecanismos de daño en la EM ha orientado la búsqueda de terapias que modulen la reacción inflamatoria.

La terapia inmunomoduladora en EM se ha utilizado tanto para el manejo de la crisis (definida por consenso como un deterioro neurológico de más de 24 horas de duración), como en el manejo a largo plazo.

Tanto el uso de corticoides como de ACTH han demostrado eficacia en el manejo de la crisis. El beneficio clínico de esta terapia se prolonga hasta por 5 semanas. El resultado es aún mejor para el uso de metilprednisolona intravenosa, tal como se publicó recientemente en una revisión sistemática del grupo Cochrane (5).

Por otra parte, la inmunoterapia orientada al control de la enfermedad a largo plazo ha demostrado reducir clínica e imagenológicamente los indicadores de actividad de EM.

En este sentido, es importante tener presente que las terapias inmunomoduladoras han sido probadas principalmente en grupos de pacientes con EM variedad remitente recurrente. Ésta es la forma más frecuente de la enfermedad y en la cual la evidencia obtenida a favor del tratamiento inmunomodulador es más sólida al hacer un análisis metodológico estricto (1). En una segunda etapa los trabajos han incluido la variedad secundariamente progresiva y en series más pequeñas otras formas menos frecuentes (tabla 1) (6).

En los estudios realizados para la evaluación de terapias inmunomoduladoras en EM existen dos objetivos clínicos fundamentales: la disminución en el número de crisis por año y la disminución en deterioro neurológico acumulado en el tiempo. Este último, se mide en la mayoría de los trabajos a través de la escala de discapacidad Kurtzke (Expanded Disability Status Scale o EDSS) (tabla 2) (7).

Entre las terapias que han demostrado eficacia clínica en el control a largo plazo de la EM en trabajos en fase III (evidencia tipo 1) están: el Interferón B 1-a, Interferón B 1-b y el Copolímero 1 (Copaxone).

Esta revisión se enfocará fundamentalmente en estas terapias.

Los interferones son una familia de proteínas producidas por células del sistema inmune. Participan en la respuesta inflamatoria normal del ser humano. Existen tres subtipos: alfa (A), beta (B) y gama (G). En la actualidad, a través de técnicas de ingeniería genética, se han logrado sintetizar copias de las formas endógenas. Específicamente para el manejo de la EM, se utilizan dos subtipos de IFN B: 1-a y 1-b.

La investigación en torno al interferón (IFN) nació estimulada por la hipótesis de que la EM puede ser una enfermedad viral y la observación de una frecuente asociación de esclerosis múltiple con infecciones virales. Éstas últimas son conocidos gatillantes de exacerbaciones y están presentes en forma de infecciones asintomáticas (evaluada a través de marcadores serológicos y de líquido cefaloraquídeo) en un alto porcentaje de pacientes con EM (1).

Estas observaciones, sumadas al hecho de que el interferón tiene reconocidos efectos antivirales e inmunomoduladores in vitro e in vivo, se constituyeron como los fundamentos para iniciar la investigación en torno a IFN.

El mecanismo de acción del IFN B en la EM es poco conocido. Dentro de las propiedades inmunomoduladoras del IFN B está la capacidad de inhibir la síntesis de interferón G, aumentar la actividad inmunosupresora e inhibir la expresión del complejo de histocompatibilidad tipo II en la superficie de las células presentadoras de antígenos, todos mecanismos que probablemente limitan la respuesta inflamatoria a nivel de los focos de desmielinización.

Otros mecanismos de acción posibles son la potenciación de la actividad corticoesteroidal y la disminución del efecto del factor de necrosis tumoral, de acción tóxica sobre los oligodendrocitos (8).

1. Interferón beta 1-b

Su nombre comercial es Betaseron. Es una proteína de 165 aminoácidos, producido en escherichia coli, a través de tecnología con DNA recombinante. Cada miligramo de Betaseron contiene 32 millones de unidades internacionales (MIU) de IFN B. Se aplica por vía subcutánea, día por medio, las dosis estudiadas son: 1.6 y 8 MIU.

Fue el primero de los agentes inmunomoduladores de efectividad probada en el manejo a largo plazo de la EM.

a. EM remitente recurrente

En 1993, se publicó el primer trabajo que mostró un tratamiento inmunomodulador eficaz para el manejo a largo plazo de la esclerosis múltiple (8).

Es una serie de 372 pacientes con EM remitente recurrente que se randomizaron al uso de IFN B 1-b, 1.6 u 8 MIU por vía subcutánea día por medio o placebo, con un seguimiento a dos años. El tratamiento con IFN B 1-b mostró una disminución significativa de la tasa de recurrencia anual con ambas dosis de IFN, siendo más eficaz la dosis más alta.

La tasa de recurrencia fue: 1.27 recurrencias/año en el grupo placebo, 1.17 en el grupo que recibió la dosis menor y 0.84 para la dosis mayor.

En el grupo tratado se constató además un aumento significativo en la proporción de pacientes libres de recurrencias a los dos años y un aumento del promedio de tiempo libre de recaídas (8).

Con los resultados de este estudio se calcula que se necesita tratar 2.3 pacientes con una alta dosis de INF B 1-b para prevenir una exacerbación anual y a 5.6 pacientes para mantener un paciente libre de crisis por dos años (1).

En vista de los resultados de este primer estudio, el seguimiento se prolongó hasta completar 5 años (9). La intención de esta segunda etapa fue evaluar el impacto del uso del IFN B 1-b en el daño neurológico acumulado, medido como la proporción de pacientes con caída de 1 punto en la escala EDSS por tres meses.

Este seguimiento mostró una tendencia no significativa a favor del interferón en dosis altas. La disminución de la tasa de recurrencia se mantuvo durante todo el seguimiento y se describieron recurrencias de menor gravedad en el grupo tratado (9). Debido a problemas metodológicos, estos resultados no son considerados como evidencia clase 1 (1).

b. EM secundariamente progresiva

El principal estudio es una serie de 718 pacientes con puntajes iniciales de 3 a 6,5 en escala EDSS. Los pacientes fueron randomizados a IFN B 1-b (Betaseron), 8 MIU por vía subcutánea día por medio o placebo, con un seguimiento a tres años (10).

El uso de IFN B 1-b mostró una disminución estadísticamente significativa del daño neurológico acumulado (de 49,7% a un 38,9% en tres años). Este efecto se mantenía en el análisis por subgrupos de acuerdo a la escala EDSS, aunque era menor para los pacientes con puntaje inicial mayor a 6 (10).

Este estudio mostró además que el IFN B 1-b prolongaba significativamente el tiempo de llegada a la etapa de invalidez (puntaje de 7 en EDSS) y disminuía el número de recaídas en los pacientes con EM secundariamente progresiva (10).

Según este estudio se necesitan tratar 9,2 pacientes con EM secundariamente progresiva (con un puntaje menor a 6 en escala EDSS inicial) para prevenir la progresión en 1 punto en la escala EDSS a tres años (1).

2. Interferón B 1-a

Actualmente existen dos formas de presentación para el Interferón B 1-a: Avonex y Rebif. Ambos han mostrado eficacia en el manejo de pacientes con EM en trabajos en fase III. Sin embargo, tienen diferentes formas de presentación, vías de administración y según opinión de expertos, se reconocen ciertas diferencias en cuanto a su eficacia (2).

Avonex

Es una glicoproteína producida por tecnología DNA recombinante usando células ováricas de hámster. Su secuencia aminoacídica es igual a la del IFN B humano. Se utiliza en dosis de 6 MIU, presentes en 30 ug administrados por vía intramuscular una vez por semana (2).

Un trabajo reciente mostró que la dosis de 60 ug semanales no otorga mayor beneficio y tiene mayores efectos colaterales (11).

Rebif

Es una glicoproteína de similares características fisicoquímicas y forma de elaboración. Se presenta en 22 ó 44 ug en 0.5 cc para inyección subcutánea. La dosis eficaz es 22 ó 44 ug tres veces por semana (2).

Existe un trabajo comparativo reciente entre ambas formas de presentación de IFN B 1-a. En éste, se trataron 677 pacientes, randomizados a Avonex 30 ug semanales o Rebif 44 ug tres veces por semana (12).

El objetivo primario de este trabajo fue evaluar el porcentaje de pacientes que permanecieron libres de crisis a las 24 semanas. El trabajo resultó favorable para Rebif, (74 versus 63.3%). El beneficio se mantenía además a las 48 semanas. Sin embargo, es importante notar que el seguimiento es a corto plazo y que el objetivo primario no está dentro de los definidos como centrales desde el punto de vista clínico (reducir el daño acumulado y disminuir el número de crisis) (12).

a. EM recurrente remitente

El uso de IFN B 1-a ha mostrado una disminución del número de exacerbaciones y del daño neurológico acumulado en pacientes con EM recurrente remitente (13,14).

Un trabajo multicéntrico, randomizado, que incluyó trescientos pacientes con EM, con al menos dos exacerbaciones en los tres años previos y con un seguimiento de dos años, mostró que la inyección semanal de IFN B 1-a (Avonex) disminuye la tasa anual de exacerbaciones en forma significativa, de 0.9 a 0.6 anualmente (13).

Este estudio mostró además una disminución significativa del daño neurológico acumulado, medido como la caída en al menos un punto al menos de la escala EDSS. El grupo placebo progresó en esta escala en un 34.9%, mientras que el grupo tratado progresó en un 21.9% (13).

De acuerdo a este trabajo es necesario tratar 7.7 pacientes por dos años para prevenir el deterioro neurológico en al menos 1 punto medido en la escala EDSS (1).

El estudio realizado con Rebif mostró resultados similares. Fue un trabajo fase III con 560 pacientes randomizados al uso de interferón B 1-a 22 ug, 44 ug (ambas dosis trisemanales) o placebo (14). En un seguimiento a dos años, el número de exacerbaciones disminuyó de un 2.56 en el grupo placebo a 1.82 con Rebif en dosis bajas y 1.73 a dosis altas. Además, el tratamiento aumentó significativamente el grupo de pacientes libres de exacerbaciones al año y a los dos años, así como el número de exacerbaciones moderadas o severas (14).

Este trabajo mostró además un efecto favorable en el daño neurológico acumulado. Deben tratarse 12 pacientes con dosis bajas ó 9 pacientes con dosis altas de Rebif para prevenir la caída sostenida de 1 punto en la escala EDSS en dos años (1).

En vista de los resultados obtenidos, el trabajo fue prolongado por dos años, en los cuales se mantuvo el beneficio mostrado en la primera etapa y se confirmó que la eficacia era dosis dependiente. La metodología de esta segunda etapa se considera tipo 1 (15).

b. EM secundariamente progresiva

Un estudio randomizado recientemente publicado, incluyó 436 pacientes con EM secundariamente progresiva con EDSS inicial de 3.5 a 5.6 recibieron Avonex (60 ug semanal) o placebo, por dos años (16).

Este trabajo incorporó una nueva medición funcional (Multiple Sclerosis Functional Composite, MSFC-Z) que incorpora la evaluación de deambulación, función de extremidades y evaluación cognitiva.

Con esta medición, el grupo tratado con Avonex obtuvo resultados 40.4% mejores que el placebo, menor tasa de remisión y mejores resultados en escalas de evaluación de calidad de vida, sin embargo, no hubo cambios significativos en la escala EDSS (16).

Un estudio con 618 pacientes con EM secundariamente progresiva con puntajes EDSS iniciales de 3 a 6,5 que fueron randomizados a Rebif 22 ug o 44 ug tres veces por semana o placebo, no mostró diferencias significativas en el daño neurológico acumulado entre el grupo tratado y el placebo en un seguimiento a tres años. Sin embargo, el tratamiento disminuyó la progresión de la enfermedad en el subgrupo de pacientes mujeres y, en un análisis posterior, en pacientes que tenían más recaídas los meses previos al ingreso al estudio (17).

c. EM probable

En un estudio reciente se randomizaron 383 pacientes a Interferón B 1-a (Avonex, 30 ug por vía intramuscular 1 vez/semana) o placebo, después de un primer episodio clínico de desmielinización con evidencia de al menos dos lesiones previas en la resonancia magnética. Mostró que el tratamiento disminuía en un 30% la posibilidad de desarrollar esclerosis múltiple definitiva en el seguimiento a tres años (de un 50 a un 35%) (18). Este beneficio se mantenía en el análisis por subgrupos según forma de presentación: está presente en pacientes con neuritis óptica, síndromes cerebelosos, de tronco y de médula espinal (18).

Un trabajo realizado con Rebif (22 ug por vía subcutánea 1 vez /semana), confirmó la eficacia del uso de IFN en esta etapa. El tratamiento disminuyó de 45 a 34% la posibilidad de desarrollar esclerosis múltiple definitiva, en un seguimiento a dos años (19).

Es importante mencionar que existen grandes esfuerzos por identificar qué subgrupos de pacientes con un primer episodio desmielinizante, son los que se beneficiarían más con el inicio precoz de IFN B (20).

d. Efectos adversos del uso de Interferones

En las series previamente mencionadas se han descrito:

1. Síndrome tipo influenza: es el efecto adverso más frecuente, se describe hasta en un 54% de los pacientes. Para prevenir su aparición se recomienda el uso de paracetamol desde el día previo a la inyección (2).

2. Reacción en el sitio de la inyección: se describe en forma variable en las distintas series hasta en un 60% de los casos. Es importante mencionar que se produce también en forma significativa por el uso de placebo (1).

3. Depresión: es controversial como efecto secundario al tratamiento. En las series que lo mencionan como efecto, se describe hasta en un 20% de los pacientes (1).

4. Fiebre: se produce en alrededor de un 30% de los casos (1).

5. Calofríos: descritos en alrededor de un 10% (1).

6. Alteración de enzimas hepáticas: en un 20 a 30% de los pacientes, generalmente no significativas (1).

7. Trastornos hematológicos: se ha descrito leucopenia hasta en el 36% de los casos, pero excepcionalmente se constituye como un problema (1).

8. Formación de Anticuerpos Neutralizantes: se han descrito en el uso crónico de IFN B 1-a y 1-b, en un 20 a 30% de los pacientes. Es claramente más frecuente en las formulaciones de administración subcutáneas (21). El efecto más importante descrito hasta ahora en relación a la aparición de anticuerpos ha sido la disminución de la eficacia del tratamiento en pacientes con EM secundariamente progresiva (17).

9. Hipertonía: en el tratamiento con IFN B 1-b, de pacientes con variedad secundariamente progresiva se describe un porcentaje significativamente mayor de aparición de hipertonía en el seguimiento (17).

10. Otros efectos colaterales graves descritos (en forma muy aislada) son: rabdomiolisis y hepatitis autoinmune (1).

3. Copolímero 1

El Copolímero 1 es una mezcla de polipéptidos sintéticos de cuatro aminoácidos: L-alanina, L-ácido glutámico, L-lisina y L-tirosina. Fue sintetizado inicialmente en Israel, en 1967 (22).

La primera manifestación de su actividad inmunomoduladora fue la supresión de la encefalomielitis experimental alérgica en varias especies de mamíferos, incluidos primates no humanos.

Los dos principales mecanismos de acción postulados para el Copolimero 1 en EM son: la inducción de células supresoras antígeno-específicas y la interferencia de la activación de linfocitos T por competencia con la proteína básica de la mielina a nivel del complejo antígeno de histocompatibilidad mayor clase II (22).

a. EM recurrente remitente

Un estudio fase III para Copolimero 1 en dosis de 20 mg por vía subcutánea diario (Glatiramer, Copaxone) incluyó 251 pacientes que se randomizaron a Copolímero 1 ó placebo (22). El tratamiento con Copolímero 1 disminuyó la tasa de recaídas en un 29%, en un seguimiento a dos años. Este valor alcanzó significación estadística, cuando el análisis incorporó variables de gravedad de la enfermedad (pero no en general). El tratamiento con Copolímero 1 no tuvo impacto en el daño neurológico acumulado (22).

En una segunda etapa, se prolongó el tratamiento con Copolímero 1 hasta completar 6 años (23). Un sesgo importante de este trabajo es la baja tasa de recaídas anuales de los pacientes que continuaron recibiendo tratamiento con Copolímero 1. Teniendo presente las limitaciones de la metodología, este trabajo sugirió que la eficacia del tratamiento se mantiene en el tiempo (23).

b. Efectos adversos del uso de Copolímero 1

Los efectos colaterales más frecuentemente descritos son:

1. Reacción en el sitio de la inyección: dolor (hasta en un 64%), eritema, prurito, inflamación, equimosis e induración (22).
2. Reacción sistémica transitoria: sudoración, dolor torácico, disnea, palpitaciones y ansiedad. Descritas en un 15,2% en la serie más grande (22).
3. Aparición de anticuerpos: a diferencia de lo que ocurre con el uso de Interferón, los anticuerpos en éste caso se describen como no neutralizantes (2).

Según opinión de expertos, el Copolímero 1 está indicado en pacientes con EM recurrente remitente que: presenten discapacidad leve a moderada y deseen iniciar tratamiento profiláctico, hayan abandonado la terapia con IFN por efectos adversos y tengan mala respuesta tardía al IFN, atribuible a la aparición de anticuerpos (2).

Tratamientos posiblemente eficaces en EM

Están en estudio múltiples terapias inmunomoduladoras en EM, para las cuales no existe todavía evidencia tipo 1 (24). Las más de importantes son:

1. Mitoxantrona

Es una antracenodiona sintética. Por su efecto inhibidor de la síntesis de DNA y RNA, ha sido utilizada en el tratamiento de distintas formas de cáncer (principalmente hematológicos). Actúa tanto en las células en desarrollo como en las no proliferativas (24).

Su uso en EM ha sido avalado por un trabajo de 194 pacientes, con EM recurrente progresiva o secundariamente progresiva, con puntajes en la escala EDSS de 4.5 a 7 iniciales (24). Fueron randomizados a Mitoxantrona 5 ó 12 mg/m2 cada tres meses o placebo. Los pacientes tratados con Mitoxantrona en dosis de 12 mg, presentaron menor progresión y tasa de recaídas, en un seguimiento a dos años (24).

Los efectos colaterales fueron mucho más importantes en el grupo tratado (náusea, alopecia, leucopenia y trastornos menstruales) (24).

2. Ciclofosfamida

Una revisión sistemática reciente realizada por el grupo Cochrane concluye que la Ciclofosfamida puede tener algún papel en el tratamiento de la EM, aunque éste se ve limitado por los efectos colaterales de la droga (25).

3. Inmunoglobulinas

Un estudio de 148 pacientes con EM recurrente remitente mostró que el uso de inmunoglobulinas intravenosa en dosis de 0.15 a 0.20 g/Kg. puede tener un impacto beneficioso en la tasa de exacerbaciones (26).

4. Estatinas

El papel inmunomodulador de las estatinas se estudia desde 1995. En EM la investigación está en fase pre-clínica. Un trabajo reciente sugiere que las estatinas son eficaces inmunomoduladores in vitro en células hematológicas de pacientes con EM (27). Por su bajo costo y perfil de efectos colaterales aparece como una terapia de gran interés (28,29).

Es importante mencionar que los trabajos realizados con Interferón B y Copolímero 1, han dado mucha más información de la que se ha expuesto aquí. Está, por ejemplo, toda una línea de investigación en desarrollo en relación al impacto favorable del tratamiento en la progresión de la enfermedad evaluada en estudios de resonancia magnética. También se ha reconocido que la terapia inmunomoduladora tiene un efecto protector para el desarrollo deterioro cognitivo en pacientes con EM (2).

La EM es síndrome clínico heterogéneo, con manifestaciones variables y distintas formas de evolución. Sin embargo, en todos sus subtipos aparece fisiopatológicamente relacionada al sistema inmune.

Actualmente hay evidencia sólida que terapias inmunomoduladoras son capaces de modificar el curso de esta enfermedad.

A la luz de los trabajos revisados se puede concluir:

1. El IFN B 1-a y 1-b han demostrado consistentemente disminuir la tasa de exacerbaciones en el tratamiento a los dos años de pacientes con EM recurrente remitente y secundariamente progresiva, en una proporción cercana al 30%.

2. El Copolímero 1 ha mostrado una eficacia similar, pero es importante mencionar que la cantidad de trabajos realizados con esta terapia es menor.

3. Estos mismos tratamientos han demostrado beneficio en la disminución del daño neurológico acumulado medido en la escala EDSS, en pacientes con EM remitente recurrente y secundariamente progresiva. Sin embargo, es importante notar que este beneficio es de magnitud variable y no aparece sistemáticamente en todos los trabajos.

4. Existe un impacto clínico claro del Interferón B 1-a en la tasa de conversión a EM definitiva en pacientes con un primer episodio clínico de desmielinización y evidencia de dos o más lesiones en la resonancia magnética de cerebro.

5. Las terapias actuales parecen estar orientadas principalmente a las etapas tempranas de la EM.

Queda pendiente como elemento fundamental para el desarrollo de nuevas terapias el ser capaces de caracterizar mejor los diferentes subgrupos de pacientes, así como los mecanismos de daño presentes durante las distintas etapas de la evolución de la EM.

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