Demencia describe el deterioro cognitivo producido por la disminución progresiva de las funciones corticales y subcorticales. Se distinguen varias formas clínicas, siendo las demencias de tipo Enfermedad de Alzheimer (EA) y de origen vascular las de mayor prevalencia. En los últimos años se ha estado re-evaluando si los diversos cuadros de demencia son entidades nosológicas claramente distintas, debido a que muchos comparten elementos neuropatológicos. Además, una fracción importante de los pacientes con EA presenta cuadros con características de más de un tipo de demencia, por lo que se propone caracterizarlas de acuerdo a su fisiopatología.

En esta monografía, no se pretende realizar una revisión exhaustiva de todas las áreas de investigación de la EA, sino destacar aquellos mecanismos de daño que parecen ser los más relevantes para entender el proceso de neurodegeneración asociado a la EA.

I. Aspectos etiológicos de la Enfermedad de Alzheimer:

El abordaje del estudio etiológico de la demencia es un desafío formidable, dado que tan sólo para la EA ya se distinguen variados mecanismos y factores de riesgo genéticos y ambientales (3,7). Tres genes, Presenilina-1, Presenilina-2 y la proteína precursora del amiloide (APP), han sido asociados a formas tempranas de la EA (generalmente demencias que se inician en individuos menores de 60 años), y poco frecuentes de la enfermedad; dando cuenta de menos del 5% de los pacientes con EA (34,35). Entre los factores de riesgo más sólidos disponibles hoy, están la edad, la historia familiar de demencia y el alelo E4 de la Apolipoproteína -APOE (31). Otros factores importantes parecen ser el sexo femenino (predominio que carece de explicación hasta el momento, aunque se sabe que la sobrevida de las mujeres con EA es mayor que la de los hombres) y la existencia de condiciones pro- o anti-inflamatorias (las que la favorecerían o tendrían efectos protectores respectivamente). Además de los elementos mencionados, existe una larga lista que incluye desde el nivel de educación, la ingesta de alcohol, el uso de anestésicos, los niveles lipídicos, la diabetes, la hipertensión, los traumatismos encefálicos, y hasta el antecedente de infecciones por el virus herpes.

La edad es lejos, el factor de riesgo principal para la EA. La prevalencia de esta demencia aumenta en forma exponencial en la población de individuos mayores de 75 años. Este dato no es menor, y deberíamos tenerlo permanentemente en cuenta si queremos entender los procesos biológicos subyacentes a la EA. Además, existe una similitud importante entre la EA y algunas alteraciones asociadas al envejecimiento. La demencia tipo EA, podría ser entonces, el resultado terminal de una interacción compleja de riesgo genético, cambios atribuibles a múltiples patologías subyacentes, trauma, injurias ambientales, y cambios hormonales entre muchos otros.

II. Mecanismos biológicos de la Enfermedad de Alzheimer:

Hoy se tiene un conocimiento razonable sobre el proceso de formación de las 2 lesiones neuropatológicas claves de la EA, la placa senil y el ovillo neurofibrilar. La placa senil es una lesión extracelular cuyo componente principal es el péptido b-amiloide (Ab) (14), el que a su vez deriva del APP por acción de 2 enzimas, la b- y la g-secretasa. El ovillo neurofibrilar es una lesión intracelular constituida por la Proteína Asociada a Microtúbulos (MAP) tau, la que se encuentra hiperfosforilada y agregada. Tau normalmente estabiliza los microtúbulos, siendo esencial para el transporte axonal y por ende, para la función neuronal (29). La agregación de tau es un evento temprano en la patogénesis de EA (19) y tiene buena correlación con la alteración cognitiva. Sin embargo, aún no se entiende de qué manera estas lesiones se relacionan entre sí (27), por qué ciertas neuronas son más vulnerables que otras, y qué factores determinan la susceptibilidad individual para sufrir lesiones neuronales.

En los últimos años, nuestra comprensión de los mecanismos biológicos responsables del déficit cognitivo ha sufrido cambios importantes. Ratones transgénicos que sobre-expresaban APP, sometidos a inmunización pasiva (administración de anticuerpos contra Ab) o activa (inducción de respuesta inmune contra Ab) disminuyeron la formación de placas de amiloide (33). Más interesante aún, los animales inmunizados también mejoraron su función cognitiva (17,26). Estos resultados tienen enormes proyecciones, tanto terapéuticas como para el entendimiento de la patogénesis de la EA. Así, se inició un protocolo de inmunización para pacientes con EA leve a moderada en el año 2001. Desgraciadamente, alrededor del 5% de los 375 pacientes inmunizados presentaron signos de inflamación del SNC (encefalitis) y empeoraron en su condición cognitiva basal, razones por las cuales se suspendió el protocolo a comienzos del 2002 (6,8). En abril del 2003, se publicó el estudio anatomopatológico de una de las pacientes inmunizadas. Ella presentó un cuadro de encefalitis que obligó a suspender la inmunización y murió 1 año después por una embolía pulmonar (28). Su cerebro reveló que las placas de amiloide disminuyeron (e incluso desaparecieron) en extensas regiones de la corteza, en comparación con 7 pacientes clínicamente similares, que no habían sido inmunizados. Muchas de las regiones desprovistas de placas contenían gran cantidad de microglías que co-localizaban con la inmunodetección para Ab, sugiriendo que la inmunización contra Ab promovió la fagocitosis de la microglía.

III. Causas fisiopatológicas y mecanismos de la alteración cognitiva:

La mejoría cognitiva experimentada por los ratones transgénicos inmunizados con Ab (17,26) sugiere que las alteraciones cognitivas no son producto exclusivo de la muerte neuronal, sino que también dependen de procesos potencialmente posibles de revertir, que alterarían la función neuronal, ya sea a nivel de la sinapsis, de la transducción de señales o de la conducción neural. De hecho, la disfunción neuronal y la alteración cognitiva resultante se presenta en grados variables y podrían formar parte de un continuo de disfunciones asociadas a la edad.

Normalmente, el proceso degenerativo ya ha progresado hasta un estado avanzado con pérdida celular muy importante antes que el diagnóstico clínico llegue a ser claro. La transición desde la función cognitiva normal al fenotipo de EA probablemente es gradual. Pacientes con "alteraciones cognitivas leves" (término acuñado en los últimos años) tienden a desarrollar EA (16).

Amiloide b: El Ab está presente en variados tejidos, sin producir aparentemente problemas, si bien aún se discute su posible función. Sin embargo, cuando la presencia de Ab se incrementa en el cerebro de pacientes con EA, el péptido tendería a agregarse. Se plantea que este Ab agregado "irritaría" a las neuronas de diversas maneras: activa microglías (células scavenger del sistema inmune), causa daño oxidativo en células vecinas, estimula apoptosis, dificulta la perfusión (9) por la acumulación de amiloide en capilares y arteriolas y probablemente también afecta contactos sinápticos interneuronales.

Estrés Oxidativo: Es un mecanismo general de daño celular que precede a la muerte celular (13,20). En el estrés oxidativo hay un desbalance entre una producción aumentada de radicales de oxígeno -súper óxido u óxido nítrico (NO)- y las defensas anti-oxidantes y mecanismos de reparación del daño inducido por radicales de oxígeno en proteínas, lípidos y ADN/ARN (11). Si bien la generación de especies reactivas de oxígeno es un proceso celular normal que ocurre en la respiración mitocondrial o como parte de la respuesta inmune (12), hay situaciones en las que o los mecanismos de defensa pierden su eficiencia, como en el envejecimiento normal (4,37); o la generación de radicales aumenta, como en procesos inflamatorios (10) o en alteraciones vasculares (9,36). Hay cierto consenso en que el estrés oxidativo jugaría un papel importante en la patología neurodegenerativa, y en especial en la EA (2,4,20,37,38) aunque se desconoce si estos factores sean los causantes de o sólo estarían envueltos en la propagación del daño. ¿Por qué es tan importante el estrés oxidativo en el SNC? El cerebro tiene un contenido alto de lípidos, especialmente de ácidos grasos poli-insaturados factibles de ser oxidados y es un órgano con un consumo muy alto de oxígeno.

Inflamación: La participación de la inflamación en la EA se planteó a fines de los ’80, con la descripción de la presencia de proteínas del complejo de histocompatibilidad (HLA-DR), en la microglía de las placas de amiloide (23,24). También se han identificado mediadores de inflamación como interleuquinas, IL-1b e IL-6, y TNFa (Factor de necrosis tumoral). Estudios epidemiológicos mostraron además que el tratamiento crónico con anti-inflamatorios no esteroidales disminuía la incidencia de EA (25,39), aunque esto no se ha confirmado en protocolos clínicos realizados con distintos anti-inflamatorios (1,32).

La microglía activada y los astrocitos son los generadores principales de factores pro-inflamatorios (21). Sin embargo, no sólo la glía, sino también las neuronas, secretan citoquinas en forma constitutiva (47). El Ab es capaz de activar la microglía, ya sea para que se haga fagocítica y agreda las neuronas vecinas directamente, o las agreda indirectamente, liberando citoquinas inflamatorias, óxido nítrico y otras neurotoxinas que pueden dañar neuronas cercanas. La microglía activada genera grandes cantidades de IL-1b y TNFa, probablemente por la activación de la vía de transcripción NFkb (22). Posteriormente, IL-1b y TNFa inducen la expresión de varias proteínas en astrocitos: Proteína Glial Fibrilar Acídica (GFAP), APoE, Oxido Nítrico Sintasa inducible (iNOS) y varias citoquinas (30). Esto podría inducir un proceso de autopropagación del proceso inflamatorio si fallan los mecanismos de regulación normales que ejercen los astrocitos sobre la microglía (41-43) y las neuronas sobre la glía en general (46). IL-1b además parece inducir la producción de APP al igual que una variedad considerable de factores (44-45), lo que aumentaría la producción de Ab. El Ab a su vez podría inducir la producción de más Ab e interleuquinas por la microglía (5,41).

IV. Enfermedad de Alzheimer: Intersección del envejecimiento y la inflamación

En resumen, la concurrencia de múltiples factores de riesgo incrementa el riesgo real de enfermar de Alzheimer más allá del efecto aditivo de cada uno de los factores. Probablemente, la contribución relativa de cada uno de los mecanismos expuestos es diferente para distintos individuos. Esto explicaría por qué las evidencias clínico-epidemiológicas y experimentales apuntan a la participación de múltiples factores, cada uno de los cuales sólo estaría involucrado en un subgrupo de pacientes.

La EA parece asociarse a un fenotipo pro-inflamatorio, con aumento de la reactividad glial en el SNC y de la actividad citotóxica de los monocitos-macrófagos. Se ha descrito que citoquinas como IL-6- y TNFa o sus receptores, aumentan con la edad. El Estrés Oxidativo es el mecanismo más frecuentemente mencionado como central para el envejecimiento, el que también se evidencia en la EA, por la presencia de productos de oxidación de lípidos, proteínas y DNA (15,18).

Algunos de estos factores de riesgo podrían ser activos sólo en concomitancia con otros factores. La epidemiología analítica es una forma de abordar la validez predictiva de modelos complejos como los propuestos para la demencia. Como alternativa, nosotros proponemos un modelo experimental desde el ámbito de la biología. El desafío es evaluar factores asociados al envejecimiento como serían la hipoxia, el daño oxidativo y la presencia de factores pro- o anti-inflamatorios y su participación en la generación de un ambiente propicio para desarrollar una enfermedad neurodegenerativa.

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