Introducción

Las drogas antiepilépticas (DAE) son utilizadas en el tratamiento de la epilepsia y otras patologías neurológicas o psiquiátricas, habitualmente por largo tiempo y en ocasiones en forma combinada. Sus acciones farmacológicas pueden provocar efectos adversos en los distintos sistemas del organismo (1). Dado los mecanismos de acción de las DAE es esperable encontrar con frecuencia esta toxicidad en el sistema nervioso central (SNC), dentro del cual un segmento especialmente susceptible lo constituye la vía visual y el sistema óculomotor (2,3,4). Describimos a continuación las más importantes complicaciones visuales asociadas al uso de DAE.

Consideraciones generales

Puesto que en muchos casos la eficacia de las DAE es comparable, muy corrientemente el elemento decisivo para escoger el fármaco es el perfil de efectos adversos, que siempre debe considerarse en el contexto particular de cada paciente (1,5).

Como grupo, las DAE tienen múltiples efectos sobre la visión en sus distintos niveles, pudiendo ser fármaco-específicos o no-específicos. Algunos son poco sintomáticos, breves o corregibles fácilmente y muchas veces relacionados con la dosis, pero existen otros, mas temidos y afortunadamente infrecuentes, que son los sintomáticos o permanentes (4).

Existe mayor experiencia sobre los efectos adversos de las DAE antiguas, usadas por décadas, en contraposición a las nuevas, en las cuales la experiencia es más restringida, tanto por haber sido usadas por menos tiempo como porque el acceso a ellas es más limitado, todo lo cual es especialmente importante de considerar con respecto a los efectos colaterales inhabituales, que pueden incluso no aparecer en los ensayos clínicos de la nueva DAE. Por lo tanto, la vigilancia sobre efectos adversos más raros se considera aún activa.

Como para cualesquier otro efecto adverso, se estima que un factor importante es la susceptibilidad genética de algunos individuos a los efectos adversos visuales de las DAE, derivada de un polimorfismo genético en las vías metabólicas afectadas; en la medida que en el futuro se puedan identificar estas subpoblaciones con mayor riesgo, podrá eventualmente limitarse el número de estas complicaciones (4).

Efectos adversos no-específicos de las drogas antiepilépticas

Varios estudios en grupos de epilépticos tratados con distintas DAE han mostrado alteraciones en la visión de colores, sensibilidad al contraste y percepción visual, por lo general asintomáticas, pero estadísticamente significativas en comparación al grupo control sano (2,6,7,8). Otro estudio ha informado una disminución en la perfusión ocular en los pacientes epilépticos tratados con DAE antiguas o nuevas, en comparación al grupo control no epiléptico (3). Desafortunadamente estas investigaciones no fueron diseñadas para establecer diferencias entre las distintas DAE y carecen de un grupo control epiléptico sin tratamiento, lo que impide aclarar si estos efectos son causados por los fármacos o por la enfermedad de base.

Los síntomas visuales más comunes con el uso de las DAE son el nistagmus, diplopia y visión borrosa, descritos en mayor o menor medida con todos estos fármacos. Aunque estos síntomas muy frecuentemente, están asociados a niveles plasmáticos supraóptimos y son reversibles con su corrección (1,4,5,9), debe tenerse presente que ocasionalmente no guardan relación con sobredosis.

Efectos adversos específicos de las drogas antiepilépticas

Ácido gamma amino butírico (GABA) y la retina

Este importante neurotransmisor inhibitorio, presente en todo el SNC, incluyendo la retina, tiene un papel relevante en los efectos adversos visuales de las DAE con acciones gabaérgicas (4), ya que en varias capas de la retina hay células gabaérgicas: amacrinas, horizontales, bipolares, interplexiformes, de Müller y ganglionares (4). Por lo que resulta útil analizar los efectos visuales de las DAE agrupándolas según su forma de acción en gabaérgicas y no-gabaérgicas (4). Pese a esta consideración teórica, hay que señalar que los distintos estudios que analizan los efectos retinales de las DAE gabaérgicas no han encontrado un efecto común en ellas, lo que sugiere que mecanismos de otro tipo influyen también en la retinotoxicidad (10,11).

Fármacos gabaérgicos

1) Vigabatrina

    Este fármaco, que bloquea el paso de GABA a succinato a través de la inhibición irreversible y selectiva de la enzima GABA transaminasa glial y presináptica, ha sido asociado consistentemente a un defecto de campo visual bilateral, encontrado en hasta un 30 a 40% de los pacientes que lo reciben (12,13,14,15,16,17). Este defecto se caracteriza por una constricción concéntrica bilateral nasal con respeto central y temporal, por lo general asintomático hasta muy avanzado el daño (4,18,19). Su aparición generalmente ocurre en los primeros 3 meses a 3 años desde el inicio del tratamiento (11). Estudios de seguimiento indican que se trata de una complicación irreversible (1,20,21,22,23,24), aunque en algunos casos pediátricos se ha observado reversibilidad (19). La progresión se detiene con la suspensión (21), pero en aquellos casos en que se ha continuado con el fármaco se describe que el defecto avanza durante algunos años en forma dosis-dependiente (14,20) para luego estabilizarse (21). Algunos autores han mostrado mayor incidencia de este efecto adverso en el sexo masculino (16,20,25,26) y en pacientes con dosis diarias mayores o iguales a 1,5 g/día (20,26). No se ha encontrado correlación con la edad, peso corporal o duración de la epilepsia (20,26).

    La vigabatrina también se ha asociado a defectos de campo visual central (4,27), percepción de colores y sensibilidad al contraste (2,4,6), todos generalmente sub-clínicos. Hay reportes de neuropatía óptica secundaria (28,29).

    Los resultados de las pruebas electrofisiológicas indican que la causa principal de la pérdida visual de los pacientes en tratamiento con vigabatrina es el daño a la retina interna (11,30), con disfunción gabaérgica retiniana y alteración en la función de los conos (31,32), aunque su mecanismo exacto está aún en discusión (33,34,35,36). Se ha postulado que la mayor reducción en el flujo sanguíneo ocular observada en los pacientes en tratamiento con vigabatrina puede contribuir adicionalmente en su retinotoxicidad específica (37).

    Una de las principales dificultades clínicas la constituye el que este fármaco sea particularmente eficaz en algunos síndromes epilépticos de la infancia, como el West, o se administre en epilepsias refractarias asociadas a retardo mental, lo que impide un control clínico confiable. Tanto por esto como por la irreversibilidad de la retinopatía inducida por este fármaco, su uso debe estar restringido a casos excepcionales, los que deben ser monitorizados periódicamente con examen oftalmológico y electrorretinograma.

    2) Tiagabina

    Este inhibidor de la recaptura de GABA (inhibidor selectivo del transportador de GABA glial y presináptico) tiene efectos adversos visuales inespecíficos como diplopia, visión borrosa y nistagmus, habitualmente en relación a neurotoxicidad por dosis elevadas (4,38,39). Se describen también alteraciones sub-clínicas en la visión de colores y percepción visual con una frecuencia similar a otras DAE (2,4,6,40).

    Aunque algunos primeros informes mostraron defectos campimétricos en pacientes tratados con tiagabina (41,42), publicaciones más recientes refutan sólidamente estos hallazgos y no encuentran alteraciones en los campos visuales atribuibles al medicamento (4,10,11,43).

    3) Topiramato
     Aunque posee un doble efecto gabaérgico (receptor GABA-A y canales de cloro postsinápticos mediados por GABA), el topiramato tiene otros mecanismos de acción (inhibición de receptores excitatorios no-NMDA, bloqueo de canales de sodio y débil inhibición de la anhidrasa carbónica). Sus efectos visuales incluyen nistagmus, diplopia y visión borrosa, reportados cada uno en cerca del 5% de los pacientes tratados (44).

    Un efecto adverso infrecuente que se ha reportado con el topiramato es la inducción de miopía hiperaguda y secundariamente glaucoma agudo de ángulo estrecho bilateral (44), esta complicación ha sido reportada en 23 de 825.000 pacientes tratados desde el año 2001. Característicamente el paciente presenta en forma aguda disminución de la agudeza visual, dolor e hiperemia ocular bilateral, que aparece en las primeras semanas de iniciado el tratamiento, habitualmente mientras se aumenta gradualmente la dosis. Aunque se desconoce el mecanismo de esta rara complicación, se ha planteado que su mecanismo es común con el de otros fármacos que rara vez presentan este efecto adverso, como la acetazolamida, clorotiazidas y sulfas, todos los cuales guardan semejanza estructural con el topiramato al contener un monosacárido sulfamato-sustituído (45,46).

    Ante esta grave complicación, se debe suspender el fármaco inmediatamente, independiente de la eficacia que haya mostrado en el control de las crisis epilépticas, procediendo a la inmediata evaluación oftalmológica y terapia antiglaucomatosa urgente ya que el pronóstico visual depende del tiempo de evolución (4,44,45,46,47,48,49,50,51).

4) Ácido Valproico

    Aunque su mecanismo de acción exacto no es conocido, tiene un efecto potenciador gabaérgico y es un bloqueador de canales de sodio voltaje dependientes. Sus efectos adversos inespecíficos incluyen nistagmus, diplopia, visión borrosa y alteración asintomática de la visión de colores (2,4,6,52), si bien esta última no ha sido descrita consistentemente (53,54).

    Aunque algunas publicaciones han descrito alteraciones sub-clínicas en los potenciales evocados visuales en pacientes pediátricos tratados con ácido valproico (55,56), no se han encontrado anormalidades en la electrorretinografía (57), lo que sugiere un mecanismo distinto a la retinotoxicidad.

5) Benzodiazepinas

Las benzodiazepinas se unen a un sitio específico en los receptores GABA-A, aumentando la conductancia de cloro y potenciando así la inhibición mediada por GABA. Pueden producir visión borrosa, diplopia y dificultad para leer (4,58). Las investigaciones con electrorretinografía sugieren un efecto potenciador GABA del diazepam sobre la capa nuclear interna de la retina, afectando en forma secundaria la función de los fotorreceptores (4,59). Algunos hallazgos de electro-oculografía indican también un efecto inhibitorio del diazepam sobre la retina externa (4). En reportes aislados se ha asociado diazepam a: glaucoma agudo (60), defecto de campo visual (61) y maculopatía (62).

6) Barbitúricos

    Los barbitúricos actúan potenciando la inhibición mediada por GABA, en los receptores GABA-A, pero en un sitio distinto al de las benzodiazepinas. En dosis elevadas o intoxicación pueden producir nistagmus, visión borrosa o diplopia (4), pero no se describen otras alteraciones visuales significativas.

7) Felbamato

Su mecanismo de acción exacto es incierto, aunque se sabe que actúa facilitando la inhibición mediada por GABA y bloqueando vías dependientes de receptores de aminoácidos excitatorios del tipo NMDA. Existen comunicaciones de diplopia en dosis terapéuticas y nistagmus en casos de intoxicación. Su uso es actualmente muy limitado por su asociación a grave toxicidad hematológica y hepática (1,4,5).

Fármacos no-gabaérgicos

  1. Fenitoína
    2. La fenitoína disminuye la conductancia de los canales de sodio dependientes de voltaje. Comúnmente puede observarse diplopia, visión borrosa y nistagmus en casos de sobredosis y rara vez no relacionada con el nivel plasmático (1,4); la administración intravenosa puede provocar nistagmus horizontal y vertical (63). En la literatura médica hay casos anecdóticos de oftalmoplegia externa completa reversible (4,64). Los estudios en pacientes epilépticos tratados con fenitoína han demostrado frecuentes alteraciones en las pruebas de percepción visual (2,4,53,54), más graves en comparación a los grupos que recibieron carbamazepina o ácido valproico (2). Se desconoce el mecanismo de este efecto sobre la percepción visual, pero se sabe que es independiente de los niveles plasmáticos del fármaco y se postula una acción inhibitoria sobre algunas vías sinápticas retinales (2,4).
  2. Carbamazepina
    3. Su principal mecanismo de acción es la inhibición de los canales de sodio voltaje-dependientes. En dosis supra-terapéuticas con frecuencia produce nistagmus multidireccional, visión borrosa, diplopia y oscilopsia (1,4,65) y se han demostrado trastornos transitorios de los movimientos sacádicos en voluntarios sanos con dosis agudas de carbamazepina (66), mucho más frecuentes que con oxcarbazepina (67). Sus efectos sobre la visión de colores y sensibilidad al contraste han sido ampliamente investigados, encontrándose en la mayoría de las publicaciones leves alteraciones, que aunque sub-clínicas, son frecuentes (2,4,6,7,8,68). La retinotoxicidad de la carbamazepina se considera extremadamente rara pero posible, describiéndose cambios reversibles en el epitelio retinal pigmentario asociados al uso crónico de esta DAE (4,69).
  3. Oxcarbazepina
    4. Se desconoce su mecanismo de acción, sin embargo se piensa que bloquea canales de sodio voltaje-dependientes, aumenta la conductancia al potasio y modula los canales de calcio activados con potenciales de alto voltaje. Los efectos visuales más frecuentes son: visión borrosa y diplopia, característicamente reversibles y por lo general dependientes de la dosis (4,5). Los efectos de la oxcarbazepina sobre los movimientos sacádicos y de seguimiento son mínimos (67).
  4. Lamotrigina
    5. Esta droga actúa a nivel presináptico bloqueando los canales de sodio voltaje-dependientes, disminuyendo de este modo la liberación de glutamato. Otro mecanismo de acción conocido que contribuye a su poder antiepiléptico es la inhibición de corrientes de calcio activadas por voltaje. La diplopia es el efecto visual más frecuente, el nistagmus se ha observado en sobredosis (4,5). Aunque un artículo informa defectos concéntricos del campo visual en un grupo de niños tratados sólo con ácido valproico y lamotrigina (70), este resultado no ha sido reproducido en otros estudios. Por otra parte este fármaco no parece afectar significativamente la percepción visual en voluntarios sanos (6).
  5. Levetiracetam
    6. Se desconoce su mecanismo de acción, se piensa que puede inhibir en forma selectiva la hipersincronización neural. No se ha reportado discontinuación del fármaco por efectos visuales (71). Diplopia transitoria se describe en un 2% de los pacientes (72) y no hay hasta ahora informes de otros efectos adversos en la función visual (4,72).
  6. Gabapentina
    7. Su mecanismo de acción es desconocido. No se ha demostrado que tenga propiedades gabaérgicas, si bien no se han descartado y podría tener un efecto inhibitorio sobre algunos receptores de glutamato (4). Visión borrosa y diplopia se reportan en un 4,2% y 5,9% de los pacientes, respectivamente (73). Aunque también puede provocar nistagmus, la gabapentina se ha usado exitosamente en el tratamiento del nistagmus adquirido (74,75), efecto positivo que parece no depender de la vía gabaérgica (75). Al igual que otras DAE, la gabapentina también afecta la percepción visual, pero en un grado mínimo que rara vez resulta sintomático (2,4,6).
  7. Acetazolamida
    8. Actúa evitando la conversión de agua y dióxido de carbono en bicarbonato a través de la inhibición de la enzima anhidrasa carbónica, cuya ubicación dentro del SNC es principalmente glial. Sus efectos visuales incluyen un aumento del flujo sanguíneo ocular y una disminución de la presión intraocular (4). Hay muy escasos reportes de miopía transitoria (5) y edema uveal (45).
  8. Etosuximida Su mecanismo de acción es incierto. Podría alterar la liberación de neurotransmisores, inhibir los canales de calcio tipo T de localización talámica y modular las conductancias de sodio y cloro en los terminales sinápticos. Se describe diplopia transitoria en menos del 5% de los pacientes. También hay reportes aislados de miopía y fotofobia (4,5).

Efectos visuales de la exposición intrauterina a drogas antiepilépticas

Los hallazgos oftalmológicos son frecuentes en niños con síndrome anticonvulsivante fetal, en particular la miopía en los expuestos a ácido valproico. Otras alteraciones menos frecuentes asociadas a la exposición intrauterina a fenitoína, carbamazepina o ácido valproico son: estrabismo, ambliopía, astigmatismo, glaucoma congénito, anoftalmo, microftalmo, coloboma del disco óptico, hipoplasia del nervio óptico y anormalidades del aparato naso-lacrimal, además de dismorfismos craneofaciales como pliegues epicánticos, surco infraorbitario, hipertelorismo y ptosis (76,77,78,79). Se sospecha que estos efectos en el desarrollo del ojo, la vía visual y otros segmentos del tubo neural en fetos expuestos a DAE se deberían a un metabolismo sub-óptimo del ácido fólico (76,81). En este sentido, una significativa mayor susceptibilidad genética al desarrollo de estas alteraciones se ha reportado en hijos de madres que portan una común y específica mutación del gen de la enzima metilenetetrahidrofolato reductasa (76,80).

Para disminuir los riesgos se estima necesario que durante el embarazo el tratamiento antiepiléptico sea con una sola droga, dentro de lo posible excluyendo el ácido valproico y la carbamazepina, usando la dosis más baja que sea útil y con suplemento de ácido fólico permanente, idealmente desde antes de la concepción (76,79).

Conclusiones

Aunque los efectos visuales relacionados con sobredosis de DAE son fácilmente reconocidos, debe tenerse presente que existen otras alteraciones, algunas frecuentes pero afortunadamente clínicamente insignificantes así como otras extremadamente graves pero poco frecuentes y que pueden llegar a provocar daño permanente e irreversible de la función visual. Hace excepción la vigabatrina que induce retinopatía en una proporción significativa de los pacientes.

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