Introducción

La enfermedad cerebro vascular constituye la tercera causa de muerte y la primera de invalidez en Chile y en Estados Unidos de Norteamérica (EEUU) (1). Aproximadamente el 80% de los accidentes cerebro vasculares son oclusivos por lo que el empleo de drogas trombolíticas que logren la recanalización arterial con mínimos efectos sistémicos se ha constituido en una nueva estrategia terapéutica de esta patología. En 1996 la FDA (Food and drug administration), en base a los resultados del estudio del NINDS (2), aprobó en los EEUU el empleo intravenoso de activador plasminógeno tisular recombinante (rt-PA) para el tratamiento de los infartos encefálicos de menos de tres horas de evolución. La necesidad de ofrecer alternativas de tratamiento a los pacientes que no cumplen este criterio, asociado al desarrollo de nuevas técnicas radiológicas diagnósticas y terapéuticas, han promovido el uso de la angiografía encefálica selectiva y de la trombólisis intraarterial (t-IA), como una forma de cambiar la historia natural del infarto encefálico de más de tres horas de evolución.

La t-IA en el infarto encefálico fue descrita por Zeumer y col. en 1983 (3). Desde entonces se han publicado múltiples reportes, la gran mayoría no randomizados, de pacientes con infarto encefálico de los territorios anterior y posterior sometidos a t-IA con resultados variables. En la siguiente revisión se expondrá la información existente en relación a la eficacia clínica de la t-IA en el infarto encefálico.

Evaluación inicial

La evaluación de los pacientes candidatos a t-IA debe incluir una adecuada historia clínica y un examen neurológico riguroso cuantificado en las escalas de NIHSS y Barthel (tablas 1 y 2) (4,5). Dentro de los exámenes de laboratorio se debe contar con un hemograma con recuento de plaquetas, pruebas de coagulación, electrolitos plasmáticos y función hepática (6).

Los estudios de imágenes están destinados a descartar contraindicaciones de la t-IA. La tomografía computarizada (TC) de encéfalo no contrastada es útil para detectar hemorragias intracraneanas (HIC) y signos precoces de infarto encefálico como: pérdida de la diferenciación córtico-subcortical, arteria cerebral media (ACM) espontáneamente hiperdensa, pérdida de la delimitación de los ganglios basales y del fenestrado insular (6).

Experiencias recientemente publicadas indican que la resonancia magnética (RM) de encéfalo se convertirá en el método de neuroimagen de elección para los pacientes en los que se considere el tratamiento con trombólisis. El empleo de secuencias de gradientes muy sensibles a la presencia de oxihemoglobina, presente en forma intracelular en el hematoma agudo, permite ganar tiempo y reducir costos y, de esta forma, reemplazar a la TC para descartar la presencia de hemorragia (7). Aún así, es muy difícil acortar el tiempo del estudio a menos de 1 hora antes de proceder a la terapia trombolítica.

Los estudios de difusión (DW1) por RM determinan el edema citotóxico en el centro del infarto y, por lo tanto, la necrosis neuronal. Los estudios de perfusión determinan el área en la que existe alteración del flujo sanguíneo cerebral. La diferencia de estas dos áreas se conoce como "mismatch" y constituye la zona de penumbra o isquemia, que corresponde al tejido cerebral potencialmente recuperable al restablecerse la irrigación arterial. Una zona de penumbra extensa hace suponer una buena respuesta a la revascularización arterial, sin embargo, existen controversias sobre la fisiopatología de los cambios evidentes en la difusión y en la reversibilidad de estos post reperfusión (7).

Para implementar el uso rutinario de la RM en el tratamiento del infarto encefálico se requiere de una mayor infraestructura tanto técnica como de personal, disponible 24 horas al día, los 365 días del año. A pesar de las dificultades a superar, deben hacerse todos los esfuerzos para estructurar unidades multidisciplinarias para el tratamiento de los infartos encefálicos.

Drogas trombolíticas

Las drogas trombolíticas favorecen la conversión de plasminógeno en plasmina que es la responsable de la disrupción de la red de fibrina y de la lisis del coágulo. De acuerdo a su especificidad con la fibrina, vida media o resistencia a los inhibidores naturales, se clasifican en tres generaciones. En la tabla 3 se resumen las principales características de cada droga (8):

1. Primera generación: Uroquinasa y Streptoquinasa.

La uroquinasa es una proteasa natural que actúa directamente sobre el plasminógeno. La streptoquinasa actúa formando un complejo con el plasminógeno lo que determina la depleción de: fibrinógeno circulante, plasminógeno, factor V y factor VIII. Los pacientes que tienen anticuerpos antiestreptococos pueden presentar una reacción anafiláctica al usar streptoquinasa

2. Segunda generación: Pro-uroquinasa y activador del plasminógeno tisular recombinate.

La pro uroquinasa recombinante (r-proUK) o prolyse es una pro enzima precursora de uroquinasa derivada de células murinas. En la superficie del trombo la monocadena de prouroquinasa se transforma en la doble cadena de uroquinasa lo que le otorga gran especificidad por la fibrina. Su efecto trombolítico es potenciado por la heparina, posiblemente a través de la neutralización de la trombina o de la estimulación de la liberación del activador del plasminógeno tisular desde el endotelio (9).

El activador del plasminógeno tisular recombinante (rtPA) o alteplase es, al igual que el prolyse, un agente fibrino-específico y no produce hipofibrinogenemia sistémica

3. Tercera generación: Reteplase, lanoteplase, tecneteplase y desmoteplase.

El reteplase es un mutante no antigénico del activador del plasminógeno. El lanoteplase es un agente trombolítico con poca afinidad por la fibrina y gran actividad lítica. En estudios de trombólisis en infarto del miocardio, se ha asociado a una alta incidencia de hemorragia intracraneana (8).

El tecneteplase es un triple mutante del activador del plasminógeno tisular, tiene una afinidad por la fibrina 14 veces superior que el alteplase. Por último, el desmoteplase es una droga recombinante del activador del plasminógeno extraída de la saliva de murciélago, es casi inactiva en ausencia de fibrina lo que disminuye las complicaciones hemorrágicas (10). Está en curso un estudio randomizado, multi céntrico, doble ciego, placebo controlado para evaluar la eficacia y la seguridad del desmoteplase intravenoso en pacientes con infarto encefálico (www.paion.de).

Trombólisis intraarterial

Los avances en el campo de la neurorradiología intervencionista con el desarrollo de microcatéteres, microguías, imágenes fluoroscópicas de alta resolución, imágenes digitales y agentes de contraste no iónicos, han permitido realizar angiografías encefálicas de manera fácil y segura en centros bien dotados.

La técnica de la t-IA implica realizar una angiografía encefálica selectiva para localizar la obstrucción arterial y situar el microcatéter endovascular a través del cual se infunde la droga trombolítica (6). De los pacientes con sospecha de isquemia encefálica, el 20% tienen una angiografía negativa para oclusión arterial, posiblemente por lisis espontánea precoz u oclusión microvascular, y un 10-20% tiene algún otro criterio angiográfico de exclusión para la t-IA (9).

Existen variaciones en la técnica de la t-IA, lo que dificulta la comparación de los diferentes trabajos publicados. La droga trombolítica puede ser infundida proximal a la arteria obstruida (trombólisis regional) o directamente en la obstrucción (trombólisis local), y puede ser liberada en pulsos o en infusión continua. En algunos protocolos se realiza trombólisis mecánica con el catéter intraarterial (11) y angioplastía percutánea después de la t-IA (12,13). Modelos animales y estudios in vitro han mostrado que la disrupción mecánica del coágulo mejora la disponibilidad del trombolítico y la eficacia del procedimiento (8). El empleo de la energía mecánica transmitida a través de ondas de ultrasonido transcraneano puede favorecer la recanalización arterial obtenida en la t-IA, lo que se ha denominado "efecto sinérgico del ultrasonido" (14).

Existen algunos reportes recientes del empleo de t-IA con antagonistas del receptor plaquetario IIb/IIIA abciximab, por vía intravenosa o intraarterial, demostrándose una recanalización arterial en territorio anterior y posterior en un pequeño número de pacientes (15,16,17). Los beneficios clínicos y las tasas de transformación hemorrágica deben ser evaluados con nuevos estudios.

La administración de la droga trombolítica vía intraarterial, en comparación con la intravenosa, ofrece las siguientes ventajas: mayor concentración del agente trombolítico en el sitio de obstrucción y menor exposición sistémica, la posibilidad de realizar una trombólisis mecánica con el catéter de infusión y se puede demostrar la anatomía, la patología y las colaterales arteriales, así como el grado exacto de obstrucción y de recanalización (18). Se han descrito las siguientes desventajas: la manipulación arterial puede aumentar el riesgo de hemorragia y de trombosis, además existe la posibilidad de retrasar el inicio del tratamiento trombolítico según la disponibilidad de la técnica (6,18).

Trombólisis intraarterial en infartos del territorio vértebro basilar Evidencia clínica

La mortalidad en los infartos no lacunares del territorio vértebro basilar es de 70-80% (19). La terapia trombolítica en infartos de territorio posterior es hasta la fecha el único tratamiento disponible que ha mostrado, en trabajos no randomizados, alguna eficacia en cambiar el curso natural de esta enfermedad. La recanalización del sistema vértebro basilar es necesaria, pero no siempre suficiente, para la mejoría clínica del paciente (20).

Para lograr un resultado favorable, se ha descrito que deben cumplirse ciertas condiciones: la oclusión de la arteria basilar debe comprometer sólo un segmento arterial, debe existir un adecuado flujo de colaterales y el paciente no debe estar tetrapléjico ni en coma al inicio del tratamiento (21). La ventana terapéutica no ha sido establecida pero se acepta hasta 10-12 horas. Se ha descrito recanalización en 40-100% de los casos, hemorragias sintomáticas en 0-17% y buenos resultados en 23-100% de los pacientes tratados (22,23,24,25).

Trombólisis intraarterial en infartos del territorio de la arteria cerebral media. Evidencia clínica

Uroquinasa

La uroquinasa ha sido evaluada en t-IA en algunos estudios no randomizados (26). En 1999 se publicó un estudio prospectivo en 54 pacientes con infarto encefálico de territorio carotídeo de hasta 6 horas de evolución. Se empleó una infusión durante 20 minutos de 250.000 U de urokinasa proximal a la obstrucción, seguidos de dosis repetidas hasta lograr la recanalización, con un máximo de 1.4 millones de U. La recanalización parcial o completa se logró en el 72% de los pacientes y la recuperación neurológica cuantificada por una disminución > 4 puntos en la escala NIHSS (tabla 2) se obtuvo en el 43% de los casos (2). La HIC en las primeras 24 horas ocurrió en 17% de los casos, la mortalidad a los 90 días fue de 24%. Los resultados variaron de acuerdo al segmento arterial comprometido: la obstrucción de la carótida distal se asoció a una escasa recanalización, a diferencia de la oclusión de la porción horizontal de la ACM. Las oclusiones distales en M3 fueron resistentes a la trombólisis (2).

Pro uroquinasa

En 1998 se publicó un estudio fase II denominado PROACT (Prolyse in Acute Cerebral Thombo-embolism) que evaluó el uso de rpro-UK en pacientes con infarto encefálico de menos de 6 horas de evolución y oclusión angiográfica (TIMI 0 y 1, ver tabla 4), en la porción proximal de la ACM (M1 y M2) (27). Se randomizaron 2:1 a 40 pacientes para recibir en 120 minutos 6 mg de rpro-UK o de placebo. Los primeros 16 pacientes recibieron heparina en dosis altas (bolo 100 U/kg, luego 1000 U/hr por 4 h) y el resto de los pacientes recibió heparina en dosis bajas (bolo 2000 U luego 500 U/hr por 4 h). Después de las dos horas de infusión, la recanalización parcial o completa se obtuvo en 15 de 26 pacientes que recibieron pro-UK y en sólo 2 de 14 pacientes que recibieron placebo. La HIC se presentó en el 15.4% del grupo tratado con rpro-UK y en el 7.1% del grupo placebo. Todos los pacientes que tenían una TC encefálica inicial con compromiso mayor al 33% de la ACM presentaron una HIC. La mortalidad a los 90 días fue de 26% en el grupo r-proUK y de 42.9% en el grupo placebo (27).

Basándose en los resultados anteriores se desarrolló el PROACT II, un estudio fase III randomizado, controlado y multicéntrico, para evaluar la eficacia clínica y la seguridad de la rpro-UK, se publicó en 1999 (9). Se estudiaron 180 pacientes con infarto cerebral de menos de 6 hr de evolución y sin HIC ni signos precoces de infarto extenso en la TC encefálica inicial; con oclusión de ACM demostrada por angiografía. En la tabla 5 se exponen los criterios de inclusión y de exclusión en el PROACT II. Los pacientes se randomizaron para recibir 9 mg de rpro-UK IV y bajas dosis de heparina (bolo 2000U y 500U/h x 4h) (n=121) o heparina sola (n=59). No se permitió la disrupción mecánica del trombo. El objetivo primario fue evaluar la discapacidad a los 90 días, cuantificada en la escala de Rankin (tabla 6) (28). El objetivo secundario fue determinar la tasa de recanalización y de HIC asociada a deterioro neurológico y la mortalidad. El tiempo promedio desde la hospitalización del paciente hasta el inicio de la t-IA fue de 5,3 horas. La tasa de recanalización a las dos horas fue de 66% en el grupo tratado y de 18% en el grupo control. La HIC asociada a deterioro neurológico dentro de 24 horas se presentó en 10% del grupo de rpro-UK y en 2% del grupo control. La mortalidad fue de 25% en el grupo tratado y de 27% en el de control. A los 90 días un 40% los pacientes tratados con rpro-UK y sólo un 25% del grupo control tenían una escala de Rankin de 2 ó menos, lo que demuestra la eficacia del tratamiento (9). El 15% de incremento absoluto para obtener un resultado favorable con rpro-UK IV significa que por cada 7 pacientes tratados, 1 se logra beneficiar (NNT=7). Del total de pacientes evaluados como posibles candidatos a ser randomizados, sólo el 2% entró en el estudio (180/12.333), lo que sugiere que la técnica de t-IA no es aconsejable en la mayoría de los casos de infarto encefálico. La FDA (Food and Drugs Administration) requiere de otro gran estudio para aprobar la rpro-UK en el infarto encefálico, por lo que no se encuentra disponible comercialmente para su uso clínico.

Alteplase

El alteplase es la única droga aprobada por la FDA para la trombólisis intravenosa (t-IV), sin embargo, sólo pequeñas series de pacientes con infarto encefálico han recibido alteplase intraarterial. En 8 pacientes se usaron dosis de hasta 40 mg de alteplase en la t-IA y la disminución de 2 puntos en la escala del NIHSS se observó en 4 de ellos. Una HIC asintomática se presentó en la TC de 2 pacientes a las 24 hr (29).

Reteplase

En el año 2002, se publicó un estudio prospectivo que evaluó la seguridad y la eficacia la de t-IA con reteplase en 19 pacientes con infarto encefálico que no fueron candidatos a la terapia intravenosa por síntomas de más de 3 horas de evolución, gravedad del déficit neurológico o cirugía reciente (30). Se infundió 1U c/5 min de reteplase hasta 4 U IV y en algunos pacientes se realizó una angioplastía percutánea. La recanalización parcial o completa (TIMI 3-4) se logró en 16 de los pacientes. La recuperación neurológica a las 24 hr, definida como la disminución de >4 puntos en la escala de NIHSS, se observó en 7 casos. En 4 pacientes se presentó una HIC. El beneficio clínico del reteplase debe ser evaluado en trabajos bien diseñados.

Terapia trombolítica combinada

La asociación de t-IV y t-IA pretende reducir el retraso que significa el acceder a centros médicos capacitados en la realización de procedimientos angiográficos y ofrecer a un mayor número de pacientes la posibilidad de recibir tratamiento intravascular del infarto encefálico (31,32). Un estudio fase I randomizó a 35 pacientes con infarto encefálico de menos de tres horas para recibir rt-PA intravenosa (0.6mg/k en 30 min) o placebo. Posteriormente se realizó una angiografía encefálica que se demostró oclusión arterial de M1 o M2 en 22 pacientes, en los que se realizó una t-IA con rt-PA (10 mg/h por 2h). La recanalización fue mayor en el grupo de t-IV/t-IA (6/11) que en grupo placebo/t-IA (1/10). No hubo diferencia en las HIC sintomática. A pesar de que las tasas de recanalización son mayores en la terapia combinada que en la t-IA sola, no se demostró un mejor resultado neurológico (31). Los resultados preliminares de la fase II de este estudio sugieren que la terapia combinada presenta mejores tasas de recanalización y de mejoría neurológica que la terapia intravenosa aislada (33).

Complicaciones

Las complicaciones del procedimiento angiográfico diagnóstico en centros experimentados son bajas, se describen tasas de morbilidad y de mortalidad de 1.4% y de 0.02% respectivamente (11).

La transformación hemorrágica en pacientes sometidos a t-IA es la complicación potencialmente más grave. Se estima, en general, que los riesgos de HIC sintomática son de 8.3% en la t-IA de territorio carotídeo y de 6.5% en el territorio vértebro basilar (6). Los factores predictores independientes de hemorragia son: déficit neurológico severo cuantificado en la escala de NIHSS al inicio del tratamiento, mayor tiempo en obtener la recanalización, bajo recuento de plaquetas e hiperglicemia > 200 mg/dl (34,35). La presencia de micro hemorragias antiguas visibles en la secuencia ponderada en gradientes de la RM encefálica puede predecir el riesgo de transformación hemorrágica (36).

Los estudios con RM encefálica han demostrado la existencia de un daño tisular encefálico tardío por reperfusión. En 8 de 18 pacientes (44%) que fueron sometidos a una t-IA se comprobó la normalización precoz de las alteraciones previas de la difusión DW1, sin embargo, en 5 de ellos se presentó una lesión tardía en la RM efectuada a los 7 días. Los valores más bajos del coeficiente de difusión aparente (CDA) en la RM previa a la trombólisis se relacionaron con zonas no reperfundidas o con zonas que presentaron un daño tardío (37).

Indicaciones y factores pronósticos

Por el momento, el rtPA es el único agente trombolítico disponible en el mercado para realizar t-IA y, a pesar de la ausencia de publicaciones de estudios controlados, es la droga utilizada por la mayoría de los centros que realizan este procedimiento.

La t-IA es un tratamiento disponible para los pacientes con infarto encefálico de territorio de la arteria cerebral media de 3-6 horas de evolución y de infarto del territorio vértebro basilar en el que la ventana terapéutica no está establecida claramente.

El primer parámetro que evalúa en forma inmediata el resultado de la t-IA es la restauración del flujo arterial, sin embargo, no siempre existe correlación clínica radiológica (6). La recanalización varía con el sitio de oclusión y con la presencia de colaterales, en general, el compromiso de la ACM distal a las arterias estriadas se asocia a un mejor resultado que la oclusión del segmento carotídeo supraclinoídeo que se extiende a la porción proximal de la ACM y de la ACA (lesiones en T). La oclusión de la ACI es la con resultados más deficientes (6).

La t-IA puede ser eficaz en situaciones en que la t-IV tiene mayor riesgo de complicaciones como en pacientes con una hemorragia extracraneana, cirugía o punción arterial reciente (11). Se ha empleado sin complicaciones en infartos encefálicos desarrollados durante el post-operatorio de pacientes sometidos a cirugía cardíaca (38).

Se ha descrito el uso de t-IA y t-IV en un pequeño número de pacientes con infarto encefálico secundario a una disección arterial cervical, sin complicaciones locales ni sistémicas (39).

La t-IA supraselectiva se ha empleado con éxito en pacientes con isquemia retiniana, reportándose una recuperación de la agudeza visual superior a los controles históricos (40).

Conclusiones

En este momento, la t-IV con activador del plasminógeno tisular recombinate es la única terapia aprobada para el tratamiento del infarto encefálico en Estados Unidos de Norteamérica. La t-IA es una técnica prometedora, en pleno desarrollo en el tratamiento del infarto encefálico. Tiene la ventaja de utilizar menores dosis de trombolíticos con lo que se pretende disminuir las complicaciones sistémicas, además de la capacidad de evaluar inmediatamente la eficacia de la recanalización arterial. Sin embargo, la t-IA conlleva los riesgos propios de la angiografía encefálica y requiere la disponibilidad inmediata de un equipo médico especializado. El objetivo final de esta nueva arma terapéutica es mejorar el pronóstico funcional de los pacientes con un infarto encefálico.

Referencias:

1. Taucher E, Albala C, Perez P. ¿Ha aumentado la mortalidad cardiovascular en Chile?. Rev Med Chile. 1990; 118: 225-34.
2. The National Institute of Neurological disorders and Stroke Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1995; 333: 1581-87.
3. Zeumer H, Hacke W, Ringelstein E. Local intra arterial thrombolysis in vertebrobasilar thromboembolic disease. Am J Neuroradiol.1983; 3: 401-4.
4. Brott T, Adams JP, Olinger CP, Marler JR, Barsan WG, et al. Measurements of acute cerebral infarction: a clinical examination scale. Stroke. 1989; 20: 864-70. Mahoney F, Barthel D. functional evaluation: the Barthel Index. A simple index of independence useful in scoring improvement in the rehabilitation of the chronically ill. Md State Med J. 1965; 14: 61-5.
5. Higashida R, Furlan A, Roberts H, Tomsik T, Connors B, et al. Trial design and reporting standards for intraarterial cerebral thrombolysis for acute ischemic stroke. J Vasc Interv Radiol. 2003; 14: E1-31.
6. Schellinger PD, Jansen O, Fiebach JB, Pohlers O, Ryssel H, et al. Feasibility and Practicality of M.R. Imaging of Stroke in the Managment of Hyperacute Cerebral Ischemia. Am J Neuroradiol. 2000; 21: 1184-9.
7. Xavier A, Siddiqui A, Kirmani J, Hantel R, Yahia A, et al. Clinical potential of intra-arterial thrombolytic therapy in patients with acute ischaemic stroke. CNS Drug. 2003; 17: 213-24.
8. Furlan A, Higashida R, Wechsler L, Gent M, Rowley H, et al. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke: The PROACT II study: A randomized controlled trial. JAMA.1999; 282: 2003-11.
9. Liberatore G, Samson A, Bladin C, Schleuning W, Medcalf R. Vampire bat salivary plasminogen activator (desmoteplase) a unique fibrinolytic enzyme that does not promote neurodegeneration. Int Med J. 2003; 34: 537-43.
10. Abou-Chebl A, Furlan A. Intra-arterial thrombolysis in acute stroke. Curr Opin Neurol. 2000; 13: 51-5.
11. Ueda T, Sakaki S, Nochideb I, Kumon Y, Kohno K, et al. Angioplasty after intra-arterial thrombolysis for acute occlusion of intracranial arteries. Stroke. 1998; 29: 2568-74.
12. Gonner F, Remonda L, Mattle H, Sturzenegger M, Ozdoba C, et al. Local intra-arterial thrombolysis in acute ischemic stroke. Stroke. 1998; 29: 1894-900.
13. Alexandrov A, Demchuk A, Felberg R, Christou I, Barber Ph, et al. High rate of complete recanalization and dramatic clinical recovery during tPA infusion when continuously monitored with 2-MHz transcranial Doppler monitoring. Stroke. 2000; 31: 610-4.
14. Kwon O-K, Ki Jae Lee, Moon Hee Han, Chang-Wan Oh, Dae Hee Han, et al. Intra-arterial administered Abciximab as an adjuvant thrombolytic therapy: report of three cases. Am J Neuroradiol. 2002; 23: 447-51.
15. Lee DH, Jo KD, Kim HG, Choi S-J, Jung S, et al. Local intra-arterial urokinase thrombolysis of acute ischemic stroke with or intravenous Abciximab: a pilot study. J Vasc Interv Radiol. 2002; 13: 769-74.
16. Eckert B, Koch C, Thomalla G, Roether J, Zeumer H. Acute basilar artery occlusion treated with combined intravenous Abciximab and intra-arterial tissue plasminogen activator: report of 3 cases. Stroke. 2002; 33: 1424-7.
17. Saver J. Intra-arterial thrombolysis. Neurology. 2001; 57 (S2): 58-60.
18. Caplan L. Basilar artery occlusive disease. En Caplan L. ed. Posterior Circulation Diseases. Clinical, findings, diagnosis and management. Cambridge: Blackwell Science. 1996; 324-80.
19. Becker KJ, Monsein LH, Ulatowski J, Mirski M, Williams M, et al. Intraarterial thrombolysis in vertebrobasilar occlusion. Am J Neuroradiol. 1996; 17: 255-62.
20. Brant T. Diagnosis and thrombolytic therapy of acute basilar artery occlusion: a review. Clin Exp Hypertens. 2002; 24: 611-22.
21. Brandt T, Von Kummer R, Muller-Kuppers M, Hacke W. Thrombolytic therapy of acute basilar artery occlusion: variables affecting recanalization and outcome. Stroke 1996; 27: 875-81.
22. Cross DT, Moran CJ, Akins PT, Angtuaco EE, Diringer MN. Relationship between clot location and outcome after basilar artery thrombolysis. Am J Neuroradiol. 1997; 18: 1221-8.
23. Wijdicks EFM, Nichols DA, Thielen KR, Fulgham JR, Brown RD, et al. Intra-arterial Thrombolysis in Acute Basilar Artery Thromboembolism: The Initial Mayo Clinic Experience. Stroke.1998; 29: 879-80.
24. Mellado P, Sandoval P, Tevah J Huete I, Castillo L. Trombólisis intra-arterial en trombosis de la arteria basilar. Recuperación de dos pacientes con síndrome de "Locked-in". Rev Med Chi .En prensa.
25. Suarez J, Sunshine J, Tarr R, Zaidat O, Selman W, et al. Predictors of clinical improvement, angiographic recanalization, and intracranial hemorrhage after intra-arterial thrombolysis for acute ischemic stroke. Stroke.1999; 30: 2094-100.
26. Del Zoppo G, Higashida R, Furlan A, Pessin M, Rowley H, et al. PROACT: a phase II randomized trial of recombinant pro-uroquinase by direct arterial delivery in acute middle cerebral artery stroke. Stroke. 1998; 29: 4-11.
27. Van Switen JC, Koudstaal PJ, Viseser MC, Schouten HJ, Van Gijn J. Inter-observer agreement for the assessment of handicap in stroke patients. Stroke. 1998; 19: 604-7.
28. Qureshi AI, Suri MF, Shatla AA, Ringer AJ, Fessler RD, et al. Intraarterial recombinant tissue plasminogen activator for ischemic stroke: an accelerating dosing regimen. Neurosurgery. 2000; 47: 47-6.
29. Qureshi AI, Ali Z, Suri M, Kiim S, Shatla A, et al. Intra-arterial third generation recombinant tissue plasminogen activator (reteplase) for acute ischemic stroke. Neurosurgery. 2001; 49: 41-50.
30. Lewandowski CA, Frankel M, Tomsick TA, Broderik J, Frey J, et al. Combined intravenous and intra-arterial r-TPA versus intra-arterial therapy of acute ischemic stroke: Emergency Management of Stroke (EMS) Bridging Trial. Stroke. 1999; 30: 2598-605.
31. Suarez Jl, Zaidat O, Sunshine JL, Tarr R, Selman W, et al. Endovascular administration after intravenous infusion of thrombolytic agents for the treatment of patients with acute ischemic stroke. Neurosurgery. 2002; 50: 251-60.
32. Broderick JP, Shuaib A. The Interventional Management of Stroke (IMS) Study: preliminary results. In: Program and abstracts of the International Stroke Conference; February 7—9, 2002; San Antonio, Tex.
33. Kidwell Ch, Saver J, Carneado J, Sayre J, Starkman S, et al. Predictors of hemorrhagic transformation in patients receiving intra-arterial thrombolysis. Stroke. 2002; 33: 717-24.
34. Kase C, Furlan A, Wechsler L, Higashida R, Rowley H, et al. Cerebral haemorrhage after intra-arterial thrombolysis for ischemic stroke: the PROACT II trial. Neurology. 2001; 57: 1603-10.
35. Kidwell Ch, Saver J, Villablanca P, Duckwiler G, Fredieu A, et al. Magnetic resonance imaging detection of microbleeds before thrombolysis. Stroke. 2002; 33: 95-8.
36. Kidwell Ch, Saver J, Starkman S, Duckwiler G, Jahan R, et al. Late secondary ischemic injury in patients receiving intra-arterial thrombolysis. Ann Neurol. 2002; 52; 698-703.
37. Katzan IL, Masaryk T, Furlan AJ, Sila C, Perl J, et al. Intra arterial thrombolysis for perioperative stroke after open heart surgery. Neurology. 1999; 52: 1081-4.
38. Arnold M, Nedeltchev K, Stuzenegger M, Schroth G, Loher T, et al. Thrombolysis in patients with acute stroke caused by cervical artery dissection. Arch Neurol. 2002; 59: 549-53.
39. Weber J, Remonda L, Mattle H, Koerner U, Baumgartner R, et al. Selective intra-arterial fibrinolysis of acute central retinal artery occlusion. Stroke.1998; 29: 2076-9.
40. TIMI Study Group. Special report: the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) trial. N Engl J Med. 1985; 12: 932-6.