Introducción

Epidemiología

Se han publicado casos en todos los grupos étnicos, aunque los europeos caucásicos parecen ser los más frecuentes (2). En Finlandia, con un acucioso sistema de registro estadístico, se ha establecido una prevalencia de 4 por 100.000 habitantes. Hasta el año 2002 existían 100 familias genéticamente confirmadas en Francia, Alemania y Reino Unido, estimándose la existencia de al menos 500 familias en todo el mundo. Esto constituye a la CADASIL en la causa más frecuente de demencia hereditaria (2). En latinoamérica, el primer reporte de una familia sospechosa de padecer CADASIL fue en 1999, en Uruguay (3). Posteriormente se presentaron dos familias de Colombia (3,4), las primeras con diagnóstico genético. En Argentina se ha publicado una familia diagnosticada con microscopía electrónica, sin estudio genético (5), mientras que en Chile, sin desconocer la existencia de casos previos, en el 57° Congreso Nacional de la Sociedad Chilena de Neurología, Psiquiatría y Neurocirugía, se presentaron 2 familias estudiadas con microscopía electrónica (6,7). Una de ellas (evaluada por el autor) presenta inicio precoz y demencia rápidamente progresiva, encontrándose en vías de realizar su estudio genético en colaboración con el laboratorio de neurobiología de la Universidad de Harvard (8).

El gen Notch3

En 1996 se estableció que la mutación causante de la CADASIL se encuentra en el gen Notch3 con locus 19p13 (1). El Notch3 pertenece a la familia de genes Notch, la cual en mamíferos está formada por 4 miembros, todos los cuales tienen un importante papel durante el desarrollo, expresándose en distintos tipos de tejidos (9). Los productos de los genes Notch son receptores transmembrana vinculados a procesos de señalización y comunicación intercelular (10). La vía de señalización intercelular mediada por proteinas Notch fue reconocida inicialmente en la mosca Drosophila melanogaster (DM) (9) y el término notch (escotadura) proviene de la descripción fenotípica de la escotadura que tienen las alas de la DM que poseen sólo una copia funcionante del gen (11).

Durante la embriogénesis, la proteína Notch3 se expresa ampliamente en distintos tejidos, participando en procesos de regulación de la diferenciación celular (10), mientras que en el ser humano adulto lo hace sólo en las células musculares lisas de la pared arterial, desconociéndose con exactitud su función (12).

El gen Notch3 humano tiene 33 exones y codifica una proteína receptor de 2321 aminoácidos con un único dominio transmembrana (1). El segmento extracelular N-terminal posee 34 repeticiones del factor de crecimiento epidérmico (FCE), mientras que el segmento citoplasmático tiene 6 repeticiones de ankirina (13), que es una proteína de membrana que participa en la activación de canales de sodio voltaje dependiente en el segmento proximal del axón (14).

El receptor Notch3 tiene 3 tipos de ligandos (Delta, Serrato y JAG) los que participan en procesos de unión y comunicación intercelular. Se ha postulado que la comunicación intercelular entre la célula endotelial y la célula muscular lisa sería fundamental para el desarrollo y mantención de la túnica muscular media (2). Incluso se ha sugerido que la función del receptor Notch3 estaría involucrada en la modulación fenotípica de la célula muscular lisa vascular, determinando si mantiene su fenotipo contráctil o si adopta un fenotipo indiferenciado proliferativo (12).

Por otra parte, y al igual como sucede con la proteína precursora del amiloide (PPA) en la enfermedad de Alzheimer, la proteína transmembrana Notch3 es sometida a 3 distintos tipos de clivaje (15,16). El primer clivaje es el de la proteína primaria por una convertasa tipo furina que genera un heterodímero, el cual se inserta en la membrana plasmática. Un segundo tipo de clivaje es producido por una metaloproteasa en el aminoácido 12, la misma posición donde actúa la alfa secretasa en la PPA. Se libera el fragmento extracelular del receptor Notch3 generando una proteína de 210 kDa, la cual es anómala en la CADASIL, acumulándose debido a que no puede ser metabolizada (2). El tercer clivaje es el del fragmento intracelular por la gama-secretasa (presenilina 1), la misma de la PPA en la enfermedad de Alzheimer. Se libera una proteína intracelular de 97 kDa que es traslocada al núcleo donde participa en la regulación de transcripción de genes, en lo que se ha llamado proteolisis regulada intramembrana (2).

Recientemente se ha desarrollado una rata transgéncia con una mutación Arg90Cis en el gen Notch3, la que acumula el dominio extracelular de la proteína al igual que la CADASIL humana (17). El estudio de esta rata dará importantes luces en comprender la fisiopatología de esta enfermedad.

Genética molecular

Más de 95% de los casos de CADASIL se produce por una mutación puntual en el dominio extracelular del Notch3 (2), con un importante acúmulo de mutaciones en el extremo 5’ del gen Notch3 (13). En el 70% de los casos la mutación puntal se encuentra en los codones 3 y 4, los cuales codifican las 5 primeras repeticiones FCE (13). Todas las mutaciones puntuales resultan en la sustitución de un aminoácido por cisteina o viceversa, por lo que en vez de existir 6 cisteinas en la repetición FCE, se genera un número impar de éstas (5 ó 7) (2). El cambio de residuos pares a impares de cisteina, altera la formación de puentes disulfuro, lo cual produce un cambio conformacional en el segmento extracelular, produciéndose un clivaje anómalo y la acumulación extracelular de la ya mencionada proteína defectuosa de 210 kDa (12). Además, aunque el receptor mantiene su capacidad para unir ligandos (18), pierde su funcionalidad por inhibición competitiva dominante del fragmento extracelular acumulado (19). Dicha acumulación se produce en la vecindad de los gránulos osmofílicos característicos de la CADASIL (ver anatomía patológica), pero no dentro de ellos (12). El 5% restante de los casos son producidos por 4 tipos de pequeñas deleciones que resultan en la pérdida de 1 ó 3 residuos de cisteina, generando también un número impar. Excepcionalmente se han descrito casos de mutaciones que no implican a los residuos de cisteina, e incluso hay casos de familias sin mutación en el gen Notch3 (2). Se considera infrecuente la ocurrencia de casos esporádicos, aunque se han descrito mutaciones de novo (20). Sólo se ha descrito un caso homocigoto, el cual se comparó con otros 9 casos heterocigotos causados por la misma mutación (R133C), encontrándose un inicio más precoz y curso más agresivo (21). En Japón se han publicado casos con herencia autosómica recesiva, en lo que se ha llamado CARASIL, o síndrome de Maeda (22). No obstante las alteraciones esqueléticas en rodillas y columna vertebral lumbar y el carácter ateroesclerótico de la angiopatía, lo hacen distinguirse como una entidad clínica diferente (23,24).

Anatomía patológica

En el encéfalo, lo característico es la presencia de infartos lacunares en ganglios basales y sustancia blanca con una leucoencefalopatía y gliosis que respeta las fibras en "U". Existe compromiso ultraestructural de las arteriolas de pequeño y mediano calibre, en particular de las ramas penetrantes profundas y leptomeningeas, con engrosamiento de la pared de los vasos (25) y déposito de un material PAS (+) que en la microscopía electrónica corresponde al material granular osmiofílico (GOM) patognomónico de la CADASIL (26). Este material se encuentra en las indentaciones o caveloas de la membrana basal de la célula muscular lisa de la pared del vaso, la cual se encuentra degenerada, fragmentada y separada del endotelio. Este GOM es electrón-denso, sus depósitos son de un tamaño de 0,2 a 0,8 um y esta formado por gránulos de 10 a 15 nm (2). Se desconoce su composición, aunque se ha demostrado que no corresponden al ectodominio de la proteína Notch3, como se pensaba inicialmente (12). Un estudio mostró reactividad de los GOMs con la alfa-beta cristalina, proteína del tipo "heat shock" que se encuentra al interior de la célula muscular lisa, sugiriendo que los GOMs pueden ser restos de miocitos degenerados (27).

Si bien lo característico es el compromiso del sistema nervioso central, las alteraciones vasculares también se han descrito en otros tejidos como nervio periférico, músculo esquelético, miocardio, intestino, hígado, riñones y piel (28). Esto ha llevado a considerar a la CADASIL como una vasculopatía sistémica (29), permitiendo el diagnóstico a través de biopsias de tejido no encefálico (30). En particular, la biopsia de piel es la más empleada por ser la menos invasiva (28,31,32). Un estudio ultraestructural vascular de 50 pacientes con biopsia de piel mostró que los GOMs aparecen aproximadamente desde los 20 años, aumentando progresivamente para comenzar a disminuir desde los 65 años, edad en la que ya no es detectable la túnica muscular media vascular (33).

Se han reportado casos de biopsias falsas negativas (con mutación demostrada) (27), dado que el compromiso de la piel puede ser focal (34) sugiriéndose la realización de biopsias múltiples o repetidas (32).

El uso de tinción inmunohistoquímica con anticuerpos monoclonales específicos para el Notch3, muestra el acúmulo del dominio extracelular anómalamente clivado, depositado en la proximidad de la membrana basal de la célula muscular lisa degenerada (35).

Si bien no existe asociación estadística con otras enfermedades neurológicas, existe un caso publicado de asociación histológica de CADASIL con enfermedad de Alzheimer (36).

Fisiopatología

La acumulación del dominio extracelular del Notch3 se acompaña de fragmentación y adelgazamiento de la túnica media de las arteriolas encefálicas, separándose del endotelio. Existe un proceso fibrótico que provoca un engrosamiento del espesor global de la pared vascular con disminución del lumen arterial, de su "compliance" y del flujo sanguíneo encefálico (2,25). La injuria tisular se produce en la sustancia blanca limítrofe entre los compartimentos de perfusión superficial y profundo. Los vasos corticales son más cortos y de mayor número, siendo menos afectados que aquellos penetrantes de mayor longitud, de curso más tortuoso y habitualmente sin colaterales (2,25). Una teoría es que el daño tisular se produce como consecuencia de una hipoperfusión crónica secundaria a una autorregulación alterada del flujo sanguíneo (37). Algunos autores postulan que más que una obstrucción al flujo, lo que se produce es una hipotonicidad de la pared vascular, haciéndola más colapsable, lo que provocaría la alteración de la autorregulación, con una disminución del FSC y de la permeabilidad vascular (33,38). Se ha observado que la caída de la presión arterial durante la noche, es significativamente menos pronunciada en pacientes con CADASIL, lo que podría influir en la leucoencefalopatía (39) Además, un estudio realizado en la Clinica Mayo demostró la presencia de niveles significativamente más altos de homocisteina plasmática, antes y después de una carga de metionina (40), lo cual podría explicar variaciones fenotípicas dentro de una misma familia por la asociación de otros factores de riesgo vascular. Otro hallazgo es el de un aumento en el líquido cefalorraquídeo del factor B del complemento, lo cual sugiere que la activación de la vía alternativa podría participar en la patogénesis de la CADASIL (41).

Desde un punto de vista funcional, un estudio reciente demostró la existencia de denervación colinérgica cortical de patrón opuesto al de la enfermedad de Alzheimer (predominio parietal posterior, frontal dorsal y occipital), lo que contribuiría a la demencia (42). Se ha sugerido que existiría además, una desconexión córtico-subcortical de los lóbulos frontales y temporales (43).

Cuadro clínico

El inicio se define por el primer evento de déficit neurológico (2) y es en promedio entre los 37 a 45 años (44,45). Aparte de los síntomas clásicos: infarto cerebral subcortical o crisis isquémica transitoria (85%), demencia subcortical (60% a los 65 años) y de migraña con aura (30%) (44,46), en los últimos años se ha llamado la atención sobre otros síntomas importantes:

1. Trastornos psiquiátricos: Lo más común son los trastornos del ánimo (30%). Otros son: trastornos de pánico, síndromes alucinatorios y episodios delusionales (46).

2. Epilepsia: A pesar de que los infartos son subcorticales, un 5 a 10% desarrolla una epilepsia (46), generalmente en las etapas tardías de la enfermedad (44). Esta puede ser parcial o generalizada (2). Es tema de controversia si se produce como una manifestación propia de la CADASIL o solo como consecuencia de los infartos cerebrales (44).

3. Coma recurrente: Se han descrito casos con confusión mental y luego coma de días de duración con recuperación total (47) y excepcionalmente con aumento de la presión intracraneana (48). Su ocurrencia no se ha relacionado ha episodios de migraña ni déficit focal, e incluso puede ser el evento inicial que conduce al diagnóstico (49).

4. Otros: Existen reportes aislados de compromiso de médula espinal (50), y hemorragias intracerebrales sintomáticas (no "microbleeds") (51).

La expresión fenotípica es muy variable entre una familia a otra, e incluso dentro de una misma familia. (46). No existiendo una correlación estricta geno-fenotípica. Se han publicado familias con inicio precoz en Colombia causadas por la mutación C455R Notch3 (4) y otras con predominio de migraña (52).

Se han realizado estudios para determinar la prevalencia de mutaciones en el gen Notch3 en pacientes sin CADASIL pero con otros cuadros neurológicos y psiquiátricos afines como infartos lacunares, leucoaraiosis (53,54), depresión, demencia (54) y esclerosis múltiple (55), no encontrándose una mayor asociación.

Neuroimágenes

Lo más característico es la presencia de una hiperintensidad en la sustancia blanca en secuencias T2 de resonancia magnética (RM) (56). Ubicaciones características son la región periventricular, la cápsula externa y la porción anterior de los lóbulos temporales (signo de O’Sullivan) (57). Se observan desde los 21 años (58).

La sensibilidad y especificidad de la hiperintensidad de la cápsula externa se ha calculado en 93% y 45% respectivamente, mientras que la hiperintensidad del lóbulo temporal anterior tiene una sensibilidad de un 89% y una especificidad de un 86% (59). La hiperintensidad periventricular es tan común (96%) que su ausencia debe hacer dudar del diagnóstico (56). El segundo hallazgo en importancia es la presencia de múltiples infartos subcorticales tanto en la sustancia blanca como en los ganglios basales, mayor en lóbulos frontales y temporales (60). Estudios de RM con técnicas de difusión han demostrado un aumento en la difusividad media del agua de un 60% en las lesiones hiperintensas, e incluso en la sustancia blanca "de aspecto normal". Además, existe una pérdida de la difusión anisotrópica característica de la sustancia blanca. El grado de alteración de la difusión se correlaciona estrechamente con la gravedad clínica de la enfermedad (61). El aumento en la difusividad media del agua se cree es secundario a un aumento en el espacio extracelular dentro de la sustancia blanca a consecuencia de la pérdida de sus componentes (astrocitos, oligodendrocitos, mielina y axones), lo cual se correlaciona con los hallazgos anatomo-patológicos ultraestructurales (61). Las alteraciones detectadas también comprometen el tálamo y el putamen en zonas libres de infartos lacunares y en pacientes asintomáticos (62). Se ha encontrado una buena correlación entre la carga lesional en T1 y el compromiso neuropsicológico (63) y se ha sugerido el empleo de difusión por RM para el seguimiento y monitoreo de la progresión de la enfermedad, evaluando también la sustancia blanca de "aspecto normal" (64).

Secuencias T2 ecogradiente permiten detectar depósitos de hemosiderina, lo que indica la presencia de microhemorragias antiguas (65,66). En CADASIL, se han encontrado hasta en un 31% de los pacientes, aumentando con la edad y de preferencia en los ganglios basales y en particular en el tálamo (67). Estos hallazgos tienen un significado desconocido hasta la fecha (68). Se ha sugerido una alteración en la permeabilidad vascular con extravasación de elementos figurados y a la vez un potencial mayor riesgo de hemorragia intracerebral. La mutación Arg153Cis es un factor de riesgo independiente para microhemorragias en CADASIL (67). También existe compromiso en el territorio de vasos perforantes en el troncoencéfalo, lo que se ha llamado "rarefacción isquémica del puente" y en menor grado en el mesencéfalo (69). Estas lesiones aumentan con la edad y su desarrollo es paralelo a las lesiones hemisféricas. Un estudio de espectroscopía por RM en CADASIL mostró una disminución del pico de N-acetil-aspartato y aumento en el lactato, colina y mioinositol, inespecíficos pero con una buena correlación con la escala de Rankin (70).

No se recomienda la indicación de angiografía convencional dado que se ha descrito una alta frecuencia de complicaciones (71,72). Se ha descrito la presencia de "arrosariamiento" de vasos de mediano calibre, confundiéndose con vasculitis primaria de sistema nervioso central (73,74), por lo que su utilidad es cuestionable y no se recomienda en pacientes con sospecha de CADASIL (41).

Estudios funcionales con RM (75), PET (76) y SPECT cerebral (77), han mostrado una disminución del flujo sanguíneo y del volumen vascular cerebral, en estrecha relación a la gravedad clínica (78) e incluso antes de la aparición de hiperintensidad de la sustancia blanca en la RM (79).

Estudios con Eco Doppler transcraneano han mostrado una alteración en la reactividad vascular cerebral al CO2 (80) y un tiempo de tránsito arterio-venoso cerebral prolongado (81), incluso en estadios iniciales (80), lo cual se condice con las alteraciones estructurales y funcionales de la pared vascular y en particular de la célula muscular lisa.

Compromiso extraneurológico

Característicamente la CADASIL se ha descrito como una vasculopatía que afecta distintos órganos, pero que sólo da síntomas en el sistema nervioso central (41). No obstante, en el último tiempo son más frecuentes los reportes que sugieren alteraciones extra-neurológicas. Se ha descrito alteración visual precoz por compromiso retiniano en pacientes asintomáticos neurológicos portadores de mutación Cis146Tir Notch3 (82). También se ha reportado el compromiso muscular asintomático del tipo central core sugiriendo una disfunción mitocondrial (83).

Recientemente se ha descrito en familias holandesas la existencia de compromiso cardiaco expresado por infarto agudo al miocardio sintomático o por alteraciones inequívocas al ECG en un 25 % de los pacientes, con un promedio de edad de 39 años (84). También se ha reportado el caso de una mujer francesa de 30 años con angina inestable tratada satisfactoriamente con una angioplastía percutánea (85), no obstante otras series no han demostrado mayor porcentaje de cardiopatía coronaria (2).

Diagnóstico

Si bien Davous ha propuesto criterios diagnósticos que combinan el cuadro clínico y exámenes de laboratorio (ver tabla) (86), estos han sido de poca aceptación dadas las mayores posibilidades actuales para establecer un diagnóstico de certeza ya sea con biopsia de piel con microscopía electrónica o a través del estudio genético. Un trabajo reciente mostró una especificidad de un 100 % para la biopsia de piel, pero una sensibilidad sólo de un 45% comparada con el "gold standard" de diagnóstico genético de la mutación (59). Secuenciar todo el gen Notch3 en busca de la mutación es caro y engorroso (41), por lo que se ha sugerido una estrategia de búsqueda por etapas: primero buscar en los exones 3 y 4 (70% de los casos), segundo completar el estudio del extremo 5’ del gen Notch3 (90% de los casos) y si esto no es diagnóstico, como última etapa secuenciar el gen completo (13).

En los casos en que la biopsia de piel es negativa, es indispensable el diagnóstico genético, siendo recomendable además repetir la biopsia dado que como se ha enfatizado, el compromiso puede ser focal (34).

La tinción inmunohistoquímica con anticuerpos monoclonales específicos contra el dominio extracelular de la proteína Notch3, simplifica aún más el diagnóstico, dado que es una técnica más barata que no requiere de microscopía electrónica ni de otros procedimientos de alta complejidad (35), no obstante su uso es aún experimental y su sensibilidad ha sido cuestionada (87).

Tratamiento

Actualmente la CADASIL es una enfermedad sin tratamiento específico. Se ha sugerido evitar el uso de anticoagulantes y antiagregantes por el riesgo de hemorragia intracerebral (dada la presencia de microhemorragias en la RM con ecogradiente) (2) y la utilidad de la acetazolamida como profiláctico en las crisis de migraña con aura (88,89). Quizás la línea de investigación más promisoria sea la del grupo de la clínica Mayo, quienes plantean que la presencia de hiperhomocisteinemia puede tener un papel en la fisiopatología del daño vascular de la CADASIL. Los autores sugieren que una terapia combinada con ácido fólico, piridoxina y cianocobalamina puede ser de utilidad (40). Nuestro grupo la está utilizando.

Tabla Criterios diagnósticos de CADASIL (86)

CADASIL probable

1.- Edad de comienzo < 50 años 2.- Al menos dos de los siguientes hallazgos clínicos:

Episodios stroke-like con signos neurológicos permanentes Migraña Trastorno afectivo mayor

3.- Sin factores de riesgo (FRV) etiológicamente relacionados con el déficit 4.- Evidencia de transmisión hereditaria autosómica dominante 5.- RNM cerebral con alteración de la sustancia blanca sin infartos corticales

CADASIL definitivo

Criterios de CADASIL probable + demostración de mutación en el gen Notch3 y/o hallazgos patológicos demostrativos de arteriopatía de pequeño vaso con depósitos GOM

CADASIL posible

1.- Comienzo tardío (> 50 años) 2.- - Episodios stroke-like sin signos permanentes - Trastorno afectivo menor - Demencia global

3.-FRV menores : HTA leve, dislipidemia leve, tabaquismo, anticonceptivos orales 4.-Linaje familiar desconocido o incompleto 5.-RNM cerebral con alteración atípica de la sustancia blanca

Criterios de exclusión

1.- Edad de comienzo > 70 años 2.- HTA grave o complicada co enfermedad vascular cardíaca o sistémica 3.- Ausencia de casos en un linaje documentado 4.- RNM cerebral normal en > 35 años.

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