Introducción
Con el término meningitis aséptica (MA) se denomina
al síndrome clínico caracterizado por: cefalea, fiebre, signos
meningeos y líquido cefalorraquídeo (LCR) de aspecto claro pero
con pleocitosis linfocitaria y que se presenta como consecuencia de la inflamación
de las leptomeninges (aracnoides y piamadre).
Implícita a la definición es la ausencia
de signos de compromiso parenquimatoso (encefalitis) o inflamación de
la médula espinal (mielitis) (1).
La principal causa de la MA es la viral. Pero se debe tener
en cuenta que ante un paciente con MA se debe plantear un diagnóstico
diferencial, ver tabla 1 (2).
En la presente revisión se hará una descripción
de los aspectos más relevantes de la MA de causa viral.
Epidemiología y etiología
Existen pocos datos de la incidencia de la MA a nivel mundial.
En Estados Unidos, entre los años 1982-1988, se reportaron entre 8.300-12.700
casos de MA, según los datos del CDC; sin embargo, este número
subestima la importancia del síndrome debido a que no todos los casos
se reportan (3).
Respecto a la etiología viral, las series iniciales
publicadas hasta fines de los años cuarenta identificaban sólo
un 25% de los agentes etiológicos, entre los cuales se contaban el virus
de la parotiditis, de la coriomeningitis linfocitaria y de la polio; causas
infrecuentes hoy en día (2).
En las décadas siguientes, en la medida que se ha logrado
identificar a los enterovirus, estos han emergido como la principal etiología
reconocible, más aún, la aplicación de la reacción
de polimerasa en cadena (PCR) ha permitido identificar al enterovirus no polio
como el agente causante en un 85%-95% de los casos (2,3).
Otros agentes virales son: Arbovirus, Herpes Simple, Varicela
Zoster, Herpesvirus humano tipo 6, virus de la inmuno deficiencia humana (VIH),
y virus Influenza, ver tabla 2 (1,2,3). A continuación revisaremos los
virus que con mayor frecuencia producen una MA.
Enterovirus
Los enterovirus (EV) son los virus que predominan como agente
etiológico en la MA, causando entre un 85-95% de los casos. Pertenecen
a la familia de los picornavirus, se clasifican en 2 clases: el grupo poliovirus
(tipo 1, 2 y 3) y el grupo no poliovirus (coxsackie, echovirus y enterovirus
no clasificados). Se han identificado 71 serotipos de EV. El ser humano es el
único reservorio (4,5).
Cada temporada es dominada sólo por unas pocas cepas
de EV. El ciclo de un serotipo dominante varía periódicamente
y refleja la susceptibilidad de nuevos grupos, especialmente niños. Debe
tenerse presente que los EV son también la principal causa de MA en el
adulto (2). Esta situación queda claramente ejemplificada por los diferentes
virus que han predominado anualmente en los Estados Unidos durante un período
de 14 años: echovirus 11, echovirus 9, coxsackie B5, echovirus 30, 4,
6; coxsackie B2, B4, B3 y A9, echovirus 3, 7, 5 y 24 (1,2). Los períodos
de mayor prevalencia son los meses de verano y comienzos de otoño (3).
En otros países también se ha reportado el agente
responsable de diferentes brotes: Japón en 1990 presentó MA por
echovirus tipo 9 con 259 casos, Alemania en 1997 por echovirus tipo 30 y Taiwán
en 1998 con una epidemia de 129 casos de Enterovirus 71, en este último
caso, la tasa de mortalidad fue de 19.3% dejando en evidencia la diferente virulencia
entre los diferentes serotipos (4,6).
Los individuos suelen infectarse por vía de contaminación
fecal-oral, y menos frecuentemente por vía respiratoria. La superficie
celular del tracto gastrointestinal sirve como receptor viral, observándose
que la replicación viral inicial se desarrolla en el tejido linfático
local. Aproximadamente al tercer día de la infección, el virus
penetra al sistema circulatorio causando la primera viremia e invadiendo diferentes
órganos, viremias sucesivas durante la primera semana, se asocian a una
mayor replicación y se correlacionan con los síntomas y signos
de la infección viral, en esta etapa inicial ocurre la invasión
del SNC (1,2,3). No existe variación por raza ni sexo, la población
de lactantes y niños es la más susceptible a la infección
(4).
La información neuropatológica de la MA causada
por EV es escasa. Reportes de autopsias han descrito una inflamación
del plexo coroideo lateral y del cuarto ventrículo, fibrosis de la pared
vascular con destrucción focal del tejido ependimario y fibrosis basal
de las leptomeninges. Hallazgos parenquimatosos estaban limitados a una moderada
dilatación simétrica de los ventrículos e incremento en
número y tamaño de los astrocitos subependimarios (1,2).
Histopatológicamente se observa una infiltración
de células redondas en las meninges, con incremento de los oligodendrocitos
en el parénquima encefálico. La infiltración linfocitaria
es prominente alrededor de los vasos sanguíneos en la sustancia blanca
y ganglios de la base. Además, se observa necrosis y hemorragias en diferentes
áreas (2).
La manifestación clínica durante la meningitis
viral es variada, depende de la edad, estado inmunológico, virulencia
del agente y condiciones asociadas al huésped. En general, más
del 90% de las infecciones por EV presentan fiebre inespecífica, con
pródromo viral y síntomas gastrointestinales (2).
El período de incubación es variable, de 2 a
14 días dependiendo del virus, generalmente, los síntomas aparecen
3 a 6 días después de la exposición (1,2).
Los síntomas pueden ser sutiles en neonatos, los cuales
están expuestos a sufrir una enfermedad sistémica grave, especialmente
cuando los signos y síntomas se desarrollan los primero días de
vida, lo que sugiere un transmisión transplacentaria (1).
En los recién nacidos, los síntomas de alarma
son hipoalimentación, letargia, fiebre, irritabilidad e hipoperfusión.
Otras manifestaciones más tardías son: alteración de la
función hepática, miocarditis, enterocolitis necrotizante, coagulación
intravascular diseminada y sepsis, todo lo cual hace indistinguible el cuadro
de una infección bacteriana (2). Incluso en los neonatos, la fiebre está
siempre presente, en un 76%-100% de los casos se presenta con un patrón
bifásico, primero sin síntomas específicos, que se resuelve
para reaparecer con signos meningeos (2,3). Síntomas inespecíficos
que habitualmente se encuentran son: vómitos, anorexia, exantema, diarrea,
tos, faringitis y mialgias. La rigidez de nuca se encuentra en más de
la mitad de los pacientes, principalmente en niños mayores a 1 o 2 años
(2).
En general, el cuadro es autolimitado, la cefalea está
casi siempre presente en niños mayores y adultos, junto con fotofobia.
Las alteraciones neurológicas focales son infrecuentes, su presencia
debe hacer plantear una encefalitis o una mielitis (1).
Existen signos clínicos que nos pueden orientar a un
tipo específico de enterovirus. Por ejemplo, el síndrome Pié-Mano-Boca
está relacionado con la MA debido a EV 71 y un exantema corporal no especifico
se asocia con el EV 9 (2,3).
La hipogamaglobulinemia o agamaglobulinemia es una condición
predisponente de una meningitis crónica de etiología viral. La
tasa de mortalidad de esta condición puede ser de hasta un 50%.
En la MA, el estudio del LCR por una punción lumbar
(PL), muestra hallazgos inespecíficos. La pleocitosis se encuentra casi
siempre presente, en rangos de 100-1000 cel/mm3, los polimorfonucleares pueden
predominar tempranamente, dando paso a un perfil linfocítario dentro
de 8 a 48 horas. Además, aunque infrecuente, puede presentar una leve
hipoglucorraquia y un leve aumento del nivel de proteínas (5).
El método tradicional de diagnóstico virológico
es el aislamiento en LCR con un cultivo celular, técnica altamente especifica
pero técnicamente compleja, de alto costo y baja sensibilidad (65%-75%)
(2). Además, el titulo de EV en el LCR de una meningitis viral puede
ser tan bajo que da un lento crecimiento, con una obtención de resultados
en 3.7 a 8.2 días (1,2).
Un método de mayor rendimiento y de utilidad en la práctica
clínica es el estudio de la PCR. Con esta técnica se describen
una sensibilidad de hasta un 100% y una especificidad de 94% (5,14).
El tratamiento es fundamentalmente sintomático. Se debe
tratar la cefalea y la fiebre, además de mantener un adecuado balance
hídrico, teniendo especial precaución en la detección y
tratamiento del síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética
(SSIADH).
En general, las infecciones por enterovirus tienen buen pronostico,
con excepción de la infección por EV 71, la que se ha asociado
a una elevada mortalidad (16).
El Pleconaril es un agente antiviral que inhibe la replicación
viral al interactuar con sitios hidrofóbicos de la cápside viral,
lo que bloquea la fase de la pérdida de la cubierta viral en el interior
de la célula. Este fármaco ha mostrado un amplio espectro y potencia
en contra de los EV, además, de una adecuada biodisponibilidad oral (8).
En la actualidad se encuentra en fase de investigación de estudios clínicos.
En un estudio con 221 pacientes pediátricos con MA debido
a EV, el Pleconaril mostró una menor duración de la cefalea en
niños mayores de 8 años, observando respuesta a las 24 horas de
la terapia (1,7).
El uso de Pleconaril en niños mayores y adultos se ha
asociado a una disminución de la severidad y duración de los síntomas
en infecciones potencialmente mortales. Un trabajo con 38 pacientes adultos
con MA por EV evaluó la respuesta clínica, virológica,
y radiológica, del uso de Pleconaril. El 78% de los pacientes mostró
una mejoría clínica, incluyendo un grupo de pacientes con meningoencefalitis
crónica por EV. Respuesta virológica (negativización de
la PCR en el LCR) se observó en 12 de 13 pacientes. Los efectos adversos
fueron mínimos y en general hubo buena tolerancia (7,8).
Arbovirus
Son virus patógenos transmitido por vectores (artrópodos),
entre los cuales se encuentran mosquitos y aves. Tienen una distribución
mundial y se asocia a diferente estacionalidad y característica geográfica,
lo que es determinado por modelos biológicos particulares del vector
y del reservorio animal (2).
Aunque la encefalitis es la manifestación predominante,
ciertamente estos virus pueden causar MA y meningoencefalitis.
Algunos de los Arbovirus que causan encefalitis son: virus
de la Encefalitis Equina del Este, Encefalitis Equina del Oeste, Encefalitis
de St. Louis, encefalitis Japonesa, encefalitis de California y West Nile Virus
(2).
La patogénesis comienza por la inoculación del
arbovirus por un vector en la piel del individuo, posteriormente ocurre la replicación
linfática, la viremia y finalmente la invasión de órganos
profundos. Así como muchos otros virus neurotrópicos, la ruta
exacta a las meninges y encéfalo no está establecida, siendo una
posible vía la diseminación hematógena. Las infecciones
en humanos son principalmente en épocas tardías de primavera y
principios de otoño (2,3).
A continuación revisaremos sucintamente a los virus
responsables de la encefalitis de St Louis, virus del Nilo del oeste y de la
encefalitis de California.
Encefalitis de St. Louis
Este virus corresponde a un flavovirus, es el agente causal
del mayor número de MA transmitida por un vector. Fue identificado por
primera vez en 1930 en los alrededores de St. Louis (USA). Se ha identificado
en epidemias esporádicas de meningitis y encefalitis en Norteamérica.
Las aves son su reservorio y los mosquitos su vector (3,11).
La MA es la única manifestación de este virus
en un 15% de los casos. En los niños esta presentación es más
frecuente (35%-60%). En mayores de 65 años, el 85% se presenta como una
encefalitis (2).
Virus del Nilo del Oeste. (West Nile virus)
La transmisión se debe usualmente a la picada de un
mosquito, sin embargo, hoy existen evidencias de la transmisión por transfusión
de sangre, donación de órganos, vía transplacentaria y
probablemente por leche materna (9,16).
La mayoría de las infecciones son asintomáticas.
Uno de cada 5 personas desarrollará fiebre y sólo uno de cada
150 tendrá una infección del SNC. Luego de un período de
incubación de 2 a 6 días, se desarrolla fiebre con síntomas
inespecíficos tales como: mialgias, artralgias, cefalea, lumbalgia, náuseas,
vómito, diarrea y exantema máculo papular. Miocarditis, pancreatitis
y hepatitis se han descrito en infecciones severas (16).
La manifestaciones neurológicas dependen de la estructura
comprometida, describiéndose: meningitis, encefalitis, mielitis y sus
asociaciones.
Una severa debilidad muscular generalizada fue una característica
frecuente en el brote de New York en 1999. Algunos pacientes requirieron de
ventilación mecánica (10,16).
Los síndromes clínicos pesquisados han sido:
encefalitis con debilidad muscular (39%), encefalitis sin debilidad muscular
(22%), meningitis aséptica (32%) y enfermedad menor con cefalea y fiebre
(7%) (12).
Los hallazgos en el LCR fueron: pleocitosis (hasta 1500 celulas/mm3),
con predominio inicial de neutrófilos seguido de linfocitos, proteínas
elevadas (hasta 400 mg%) y glucorraquia normal (10).
El diagnóstico definitivo se establece con una IgM en
plasma o LCR, durante los primeros 10 días de la enfermedad. Sin embargo,
se encuentra disponible un método de detección más rápido,
a través de la base de amplificación de la secuencia de ácido
nucleico (NASBA) ( 17).
Los índices pronósticos se relacionan con la
edad, siendo los ancianos los de mayor riesgo. Otros factores de riesgos son
la presencia de debilidad muscular, coma, falla del desarrollo de inmunoglobulina,
tratamiento inmunosupresor y enfermedad coexistente como hipertensión
arterial crónica y diabetes mellitus (16).
No existe una terapia especifica para esta infección,
sólo se realiza un tratamiento de soporte avanzado, lo que habitualmente
es eficaz.
Encefalitis de California
Corresponde a un grupo viral compuesto por 5 virus de la familia
Bunyavirus. Tres de estos agentes: La Cross, Jamestown Canyon y Snowshoe se
han asociado a MA. El 50% de los pacientes que son infectados por estos virus
se presentan sólo como una MA.
A continuación revisaremos otros virus que pueden producir
una MA: Virus herpes, virus de la inmunodeficiencia humana, virus de la parotiditis
y Virus de la Coriomeningitis Linfocitaria.
Virus Herpes
Son responsables de un 0.5 a 3% de los casos de MA. Corresponde a un virus
DNA e incluye a los virus: Herpes Simple tipo 1 y 2, Varicela Zoster, Citomegalovirus,
Epstein Barr y Virus Herpes Humano tipo 6, 7 y 8 (3).
Todos estos virus pueden afectar al SNC, siendo el virus Herpes
Simple tipo 1 el que presenta las complicaciones más severas (3).
Durante el periodo neonatal es de suma importancia diferenciar
entre una meningitis por Herpes Simple tipo 1, la cual es autolimitada, de una
encefalitis neonatal difusa por Herpes Simple tipo 2, la que es potencialmente
fatal (3).
En adultos, la infección por Herpes Simple tipo 2 puede
causar una MA, habitualmente en relación con una infección genital
reciente (18). En ocasiones puede asociarse a una polirradiculitis o mielitis.
Los hallazgos en el LCR son una pleocitosis de hasta 500 cel/mm3, con predominio
de linfocitos. En ocasiones puede observarse eritrocitos y xantocromía,
lo que refleja la naturaleza hemorrágica de las lesiones. El contenido
de proteínas se incrementa en la mayoría de los casos y la concentración
de glucosa rara vez es menor a 40 mg/dl (18).
La técnica de PCR permite detectar el ADN viral en el
LCR en 12 a 24 horas. Su sensibilidad y especificidad supera el 95% (19). La
sensibilidad del PCR para detectar el ADN del virus disminuye con el tiempo
(100% los primeros 10 días, 30% entre los días 11-20) (19).
Virus de la inmunodeficiencia humana
Los retrovirus constituyen un gran grupo de virus RNA, llamados
así por poseer la enzima transcriptasa reversa. El Virus de la Inmunodeficiencia
Humana (VIH) pertenece a la familia de los lentivirus.
El VIH puede infectar las meninges tempranamente y persistir
en el SNC después de la infección inicial. La meningitis asociada
puede ocurrir como parte de la primo infección o puede ocurrir en pacientes
ya infectados (3). La meningoencefalitis aguda se ha observado
en un 5-10% de los pacientes infectados por HIV durante la primo infección
o síndrome retroviral agudo (3).
Clínicamente puede presentarse como una MA típica
en el contexto del síndrome retroviral agudo, con cefalea, fiebre y signos
meningeos. Algunos pacientes pueden presentar una MA atípica que usualmente
se hace crónica, tiende a recurrir e incluye alteración de los
nervios craneanos, usualmente el V, VI y VIII (3).
El LCR durante el síndrome retroviral agudo muestra
una leve pleocitosis de predominio linfocítario (menos de 200 cel/mm3),
proteínas ligeramente elevadas y glucosa normal o levemente baja, estos
parámetros se resuelven habitualmente dentro de dos semanas. En algunos
pacientes puede existir un leve aumento de células de predominio monocítico
con un leve aumento de las proteínas durante todo el curso de la infección.
Virus de la Parotiditis
En una población no inmunizada, el virus de la parotiditis
es la causa más frecuente de MA. El virus de la parotiditis pertenece
a la familia de los paramixiviridae, existiendo un solo serotipo. La mayor incidencia
se observa en los meses de invierno y primavera, siendo los niños de
edad escolar, entre los 5 y 9 años, los mas afectados (2).
El virus se adquiere al epitelio de la vía respiratoria
alta, existiendo una primera replicación a este nivel, posteriormente
ocurre una invasión local de la glándula parótida, causando
su manifestación clínica predominante, la parotiditis (2,3).
La viremia resulta en la infección del SNC, así
como de otros órganos como: el riñon, gónadas, miocardio
y páncreas (2). La manifestación neurológica más
frecuente es la MA, presentándose con la tríada de: fiebre, vómitos
y cefalea. La fiebre usualmente es alta y dura de 72 a 96 hrs., la hipertrofia
parotídea sólo se observa en un 50% de los casos. La evolución
del cuadro es benigno, con una duración de 7 a 10 días (3).
El pilar de su prevención ha sido la inmunización
activa con la vacuna de virus vivos atenuados, la que se administra al año
de vida, llevando a la formación de anticuerpos en más del 97%
de los pacientes. Esto ha logrado reducir la incidencia de parotiditis y MA
causada por esta etiología.
Los hombres se infectan 2 a 5 veces más que las mujeres,
siendo la mayor incidencia entre los 5 y 9 años (2,3).
Virus de la Coriomeningitis Linfocitaria
Corresponde a un miembro de la familia Arenavirus, un grupo
de virus RNA. Fue uno de los primeros virus asociado a la meningitis viral,
sin embargo, en la actualidad es un agente viral infrecuente de las MA (3).
Es transmitido por la ingestión de alimentos contaminados
con orina de roedores, presentan una mayor susceptibilidad trabajadores de laboratorios,
dueños de mascotas y habitantes de lugares de escasos recursos. No existe
evidencia de transmisión entre humanos (3). La manifestación clínica
de MA ocurre sólo en un 15% de los casos, ocasionalmente se complica
con una meningoencefalitis, existiendo algunos casos fatales (2).
Los hallazgos en el LCR son indistinguibles de otras etiologías
virales de MA: leve pleocitosis, aumento de proteínas y glucosa normal.
El diagnostico con cultivo e inmunoanálisis son técnicas disponibles
(2).
Tabla 1
Diagnóstico diferencial de la meningitis aséptica
|
VIRUS |
|
Enterovirus no polio |
Virus de la Coriomeningitis Linfocitaria
|
Virus de la Parotiditis |
Virus Inmunodeficiencia Humana
|
Arbovirus |
Virus Parainfluenza tipo 2 y 3
|
Virus Herpes |
Virus Influenza
|
Adenovirus |
|
Espiroquetas |
|
Treponema Pallidum |
Leptospira ssp.
|
Borrelia Burgdorferi |
|
Protozoos y helmintos |
|
Naegleria fowlevi |
Strongyloides Stercoralis
|
Angiostrongylus cantonensis |
|
Otros Síndromes infecciosos |
|
Infección Parameningea |
Sd. Viral Postinfeccioso
|
Endocarditis Infecciosa |
Postvacuna (sarampión,pertussi,polio,rabia)
|
Medicamentos |
|
Carbamazepina |
Antimicrobianos**
|
Inmunoglobulina |
Azatioprina
|
Antiinflamatorio no esteroidal* |
Citosina Arabinosa
|
Enfermedad sistémica |
|
Lupus Eritematoso Sistémico |
Sd. Vogt -Koyanagi -Arada
|
Procedimientos |
|
Neurocirugía
|
Inyección Intratecal
|
Anestesia espinal
|
|
* Ibuprofeno, Naproxeno.
** Cotimoxazol, Ciprofloxacino, Penicilina, Isoniazida. |
Tabla 2
Virus que causan meningitis aséptica
|
Frecuentes
|
Menos Frecuentes
|
Raros
|
Enterovirus
Arbovirus
VIH
VHS-2
|
VHS-1
VCML
Virus de parotiditis
Mycobacterium Tuberculosis
Fúngicas
|
Adenovirus
CMV
Virus influenza a, b
Virus del Sarampión
Virus Parainfluenza
Virus de la Rubeola
VVZ
|
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