Introducción

En relación con el envejecimiento de la población, ha aumentado significativamente la preocupación sobre las enfermedades neurodegenerativas. Entre éstas la enfermedad de Alzheimer tanto por su elevada prevalencia, como por su costo social y personal ha sido objeto de grandes y novedosas investigaciones en los últimos años.

Estudios recientes han mostrado que la enfermedad de Alzheimer puede iniciarse varios años previo al diagnóstico clínico de demencia. Esta fase preclínica puede ser aún más larga en la medida de que la capacidad intelectual previa del paciente sea mayor (1,2).

El deterioro cognitivo inicial en pacientes mayores ha recibido distintas denominaciones, tales como: "olvidos senescentes benignos", "deterioro de la memoria asociado a la edad", "deterioro cognitivo asociado a la edad" y "deterioro cognitivo leve"; siendo en la actualidad éste último término el más ampliamente aceptado. A diferencia de las descripciones previas, el deterioro cognitivo leve establece como una entidad patológica la declinación exclusiva de la memoria, en vez de considerarla como una condición fisiológica normal de la senencia (1).

El deterioro cognitivo leve se ha asociado además a alteraciones cuantitativas y cualitativas en estudios de neuroimágenes, así como a factores de riesgo biológicos y ambientales, que apoyan la hipótesis de que se trata de estadios iniciales de demencia en una gran proporción de casos. Idea que se apoya además en estudios de anatomía patológica que muestran que un porcentaje importante de pacientes con deterioro cognitivo inicial tienen depósitos neurofibrilares, placas neuríticas y severa disminución neuronal a nivel de hipocampo y corteza entorrinal, compatibles con el diagnóstico patológico de enfermedad de Alzheimer (3,4).

En este nuevo grupo de pacientes se está desarrollando una amplia línea de investigación que busca definir factores predictores de demencia y encontrar estrategias terapéuticas para retardar o idealmente prevenir un deterioro cognitivo mayor.

En éste trabajo se hará una revisión de los criterios diagnósticos de deterioro cognitivo leve, factores pronósticos y propuestas de tratamiento, estudiados en el último tiempo.

Criterios diagnósticos de deterioro cognitivo leve

Las evaluaciones cognitivas en estudios epidemiológicos permiten separar a las personas de edad avanzada en tres grupos: portadores de demencia (es decir, con un deterioro de distintas áreas cognitivas que altera el funcionamiento diario), sin demencia y no clasificables. Este último grupo incluyen pacientes que tienen alteraciones en un área cognitiva específica (principalmente memoria), pero mantienen un buen funcionamiento en la vida diaria y un nivel intelectual general normal. Después de recibir distintas denominaciones en la literatura, éste grupo ha sido definido recientemente como deterioro cognitivo leve (5).

Los criterios de deterioro cognitivo leve fueron validados por Peterson en 1999 (5). Este autor publicó un estudio comparativo entre pacientes con enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve y sujetos sanos. El trabajo mostró que los pacientes con deterioro cognitivo leve no tienen alteraciones significativas en los resultados de las pruebas de evaluación cognitiva global tales como la escala de inteligencia de Wechsler o examen de "minimental" (MMSE). Concordantemente con los criterios diagnósticos, los pacientes con deterioro cognitivo leve tienen resultados en pruebas de memoria (que incluyen aprendizaje de listas de palabras, párrafos, materiales no verbales y memoria semántica) por debajo de 1.5 desviaciones estandar al valor esperado para la edad (5).

Si bien estos son los criterios más ampliamente aceptados, es importante mencionar que ésta es todavía es un área que está en revisión.

Algunos autores sugieren incluir como deterioro cognitivo leve no amnésico a pacientes que presentan alguna alteración cognitiva en un área diferente a la memoria (6).

Epidemiología

Estudios poblacionales muestran que la prevalencia del deterioro cognitivo leve es de 30% en mayores de 65 años (al menos el doble que la de demencia) (7). No se han encontrado diferencias significativas entre hombres y mujeres. Es más frecuente en adultos institucionalizados y en poblaciones rurales (8).

La incidencia en poblaciones mayores de 65 años es de 12 a 15 por 1000 habitantes al año. Al igual que la demencia, el deterioro cognitivo leve aumenta con la edad y con el menor nivel educacional (8). La incidencia aumenta en grupos mayores de 75 años a 54/1000 habitantes al año (9).

Historia natural del deterioro cognitivo leve

Los datos sobre la tasa de conversión de deterioro cognitivo leve a demencia varían ampliamente en la literatura, sin embargo, hay consenso sobre el hecho de que los pacientes con deterioro cognitivo leve tienen una incidencia de demencia mayor que la población general. Ésta es de alrededor de un 15% anual (1,10,11).

Predictores para la conversión a enfermedad de Alzheimer

Para responder la pregunta sobre cuales sujetos con deterioro cognitivo leve tienen mayor riesgo de desarrollar demencia se ha estudiado el valor predictivo de distintos factores.

1. Evaluación neuropsicológica.

El deterioro de la memoria, especialmente alteraciones de memoria episódica verbal, ha sido reportado como uno de los más sensibles predictores de conversión a demencia.

Un trabajo reciente mostró que los pacientes con deterioro cognitivo leve que además de alteraciones de memoria, tienen otras áreas cognitivas afectadas (la más frecuente de las cuales es función visuoespacial y lenguaje), tienen una tasa de conversión a demencia anual 9 veces más alta que los que sólo presentan fallas objetivas de memoria (10).

Otros estudio neuropsicológico mostró que el deterioro en capacidad de resolución de problemas y juicio evaluado a través de una encuesta realizada a un informante, pueden ser muy buenos predictores de conversión a enfermedad de Alzheimer en este grupo de pacientes (11).

2. Genotipo Apolipoproteína E (Apo E).

Existe una clara asociación del Apo E 4 con la enfermedad de Alzheimer. En cambio, para los pacientes con deterioro cognitivo leve existe controversia al respecto.

Hay estudios que muestran que pacientes con deterioro cognitivo leve portadores de ApoE 4 tienen resultados más pobres en las pruebas de evaluación de memoria declarativa visual y verbal, que los portadores de Apo E 2 y Apo E 3, lo que sugiere que la Apo E 4 otorga cierta susceptibilidad para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (12,13).

3. Estudios de neuroimágenes.

Distintos estudios de seguimiento con resonancia magnética han mostrado que los pacientes con deterioro cognitivo leve presentan una mayor atrofia hipocampal y un mayor volumen de hiperintensidades de la sustancia blanca que la población general (14,15). Trabajos recientes le han dado un valor pronóstico de conversión a demencia a éstas alteraciones (14).

Un seguimiento clínico e imagenológico de tres años a un grupo de pacientes con deterioro cognitivo leve mostró que los pacientes que progresan a enfermedad de Alzheimer presentan mayor atrofia hipocampal que los que se mantienen estables cognitivamente (15). Este trabajo muestra además una diferencia significativa en la medición hipocampal basal entre los pacientes con deterioro cognitivo leve que progresan y los que no, sugiriendo que esta medición puede tener un valor predictivo (15).

Por último, es importante mencionar que existen estudios con espectroscopía por resonancia magnética que muestran en pacientes con deterioro cognitivo leve un patrón similar (relación Myoinositol/Creatina) a lo encontrado en enfermedad de Alzheimer (16).

4. Estudios de líquido cefaloraquídeo.

5. Distintos estudios han mostrado que pacientes con enfermedad de Alzheimer presentan en el líquido cefaloraquídeo altos niveles de proteína tau (constituyente de los ovillos neurofibrilares) y bajos niveles de AB42. AB42 es un péptido asociado a B amiloide, constituyente de las placas neuríticas. Se postula que en estos pacientes existe una tendencia a la agregación de este péptido a nivel de sistema nervioso central (17).

   Recientemente éstas alteraciones se han descrito en pacientes con deterioro cognitivo leve y se han asociado a una mayor tasa de conversión a demencia (17).

Tratamiento del paciente con deterioro cognitivo leve

Medidas generales

Nos parece recomendable aplicar en pacientes con deterioro cognitivo leve las siguientes medidas generales:

1. Control de los factores de riesgo cardiovascular: hipertensión arterial crónica, diabetes mellitus, hiperhomocisteinemia e hipercolesterolemia han mostrado asociación con deterioro cognitivo, constituyendo factores susceptibles de ser modificados para la prevención de demencia (18).
Un trabajo evaluó los factores de riesgo cardiovascular para deterioro cognitivo leve. En un análisis retrospectivo, encontraron que el volumen de hiperintensidades en la sustancia blanca, el genotipo Apo E4 y la presión arterial (todos marcadores de riesgo cardiovascular), estuvieron asociados con un mayor riesgo de desarrollar deterioro cognitivo leve. El mecanismo exacto por el cual los factores de riesgo cardiovascular aumentan la progresión o expresión de la enfermedad de Alzheimer es poco claro, sin embargo se postula que podrían actuar en forma aditiva o sinergística (18).
2. Trabajos recientes han mostrado que el tabaquismo es un factor de riesgo para el desarrollo de demencia, por lo que es recomendable suspenderlo en los pacientes con deterioro cognitivo leve (19).
3. Cambios en la dieta: los hábitos alimenticios se establecen como una nueva área de investigación en deterioro cognitivo. Estudios poblacionales han mostrado que se asocian a un menor riesgo de demencia: dietas hipocalóricas (que en estudios en animales han mostrado estimular la formación de factores neurotróficos a nivel cerebral), alto consumo de antioxidantes, folatos (que disminuirían el stress oxidativo), pescado y grasas poliinsaturadas (20,21,22).
4. Cambios en el estilo de vida: el ejercicio físico y el consumo moderado de alcohol se asocian a una menor incidencia de demencia (23,24).

Terapia cognitiva

Estudios retrospectivos han mostrado que tanto la actividad recreativa como la ejercitación cognitiva disminuyen el riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer (25). Un estudio publicado recientemente realizó un seguimiento de 800 personas mayores de 65 años mostró que la actividad cognitiva disminuía significativamente el riesgo de desarrollar demencia y que ésta protección era proporcional al grado de actividad (26).

Otro trabajo evaluó, en adultos mayores con deterioro cognitivo inicial, los efectos de un entrenamiento de razonamiento inductivo y asociaciones de figuras. Mostró, en un seguimiento a seis meses, que los pacientes entrenados tienen significativamente mejores resultados en evaluaciones de memoria, incluido el aprendizaje de listas de palabras (27).

Basado en estos estudios, parece altamente recomendable el utilizar en pacientes con deterioro cognitivo leve, la terapia cognitiva orientada a la preservación de actividad intelectual y al desarrollo de mecanismos de compensación.

Medidas farmacológicas en deterioro cognitivo leve

Para comprender la racionalidad del tratamiento en el deterioro cognitivo leve es necesario recordar los mecanismos básicos postulados para el desarrollo de la demencia en la enfermedad de Alzheimer. En términos sencillos, se plantea que asociado a la edad existen cambios en el metabolismo del calcio, energía mitocondrial y producción de radicales libres a nivel encefálico. Estos procesos, cuando se asocian a factores genéticos (mutaciones en la proteína precursora de amiloide y presenilina), dan origen a un daño a nivel sináptico, neurodegeneración y muerte neuronal por "stress" oxidativo. En una segunda etapa, se produciría déficit de neurotransmisores sumado a una respuesta inflamatoria que incluye una reacción microglial. Los dos mayores marcadores de enfermedad de Alzheimer son consecuencia de estos eventos: las placas neuríticas (agregados de B amiloide a nivel extracelular) y los ovillos neurofibrilares (depósitos intraneuronales de proteina tau hiperfosforilada) (28).

Actualmente están disponibles tratamientos orientados a las etapas finales de este proceso, que principalmente buscan compensar el déficit de neurotransmisores.

En deterioro cognitivo leve no existen aún publicaciones con evidencia tipo 1 (es decir, fase III) que muestren eficacia de alguna terapia en revertir el déficit cognitivo o en retardar el inicio de la demencia. Sin embargo existen múltiples terapias en estudio, las más importantes son:

1. Inhibidores de la acetilcolinesterasa

Son una terapia de eficacia conocida en la demencia por enfermedad de Alzheimer. Han mostrado un efecto beneficioso en la evaluación cognitiva, comportamiento y actividades de la vida diaria (29).

En deterioro cognitivo leve se han aceptado como terapia, pero aún existe mucha discusión respecto de su eficacia. Debe considerarse que hay trabajos que muestran que el déficit colinérgico se desarrolla tardíamente en la enfermedad de Alzheimer (30).

En la actualidad existen dos trabajos multicéntricos en curso, para evaluar el efecto de donepezilo y rivastigmina en la tasa de conversión de deterioro cognitivo leve a enfermedad de Alzheimer (28).

2. Drogas antiglutamatérgicas

Teóricamente tienen un papel en prevenir o disminuir la excitotoxicidad, a través del bloqueo del receptor glutamatérgico NMDA. Específicamente, la memantina ha mostrado beneficio sintomático en la enfermedad de Alzheimer y se plantea como potencialmente eficaz en las etapas precoces de ésta enfermedad (28).

3. Antioxidantes

Entre estos se han estudiado: Ginko biloba, vitaminas A, C y E (como tamponadores de radicales libres) y selegilina por su capacidad de reducir la formación de radicales libres.

En la enfermedad de Alzheimer el aporte de vitamina E, (2000 UI al día por dos años) mostró una reducción en la tasa de institucionalización y muerte (31).

Recientemente, dos estudios observacionales encontraron una asociación entre la ingesta diaria de vitaminas E y C y la reducción de la incidencia de enfermedad de Alzheimer, lo que fue interpretado como secundario a sus propiedades neuroprotectoras y a la prevención de otras condiciones asociadas a deterioro cognitivo, como la ateroesclerosis (32).

Está en investigación la eficacia de estos antioxidantes el deterioro cognitivo leve.

4. Otros medicamentos

   Antiinflamatorios: el uso crónico de estos fármacos en pacientes con enfermedades reumatológicas ha mostrado una disminución en la incidencia de Alzheimer. Se postula que pueden retardar el paso de deterioro cognitivo leve a demencia (29).

   Nootrópicos: el principal de los cuales es el piracetam. Se ha postulado que favorece los procesos de memoria. Un trabajo multicéntrico mostró efectos positivos en las pruebas de atención y memoria en pacientes con deterioro cognitivo inicial (29).

Conclusión

El deterioro cognitivo leve es una condición patológica que en una proporción importante de pacientes representa el inicio de una enfermedad de Alzheimer.

Aún existe poca información que permita determinar que pacientes evolucionarán a un mayor deterioro. Sin embargo, alteraciones en estudios de neuroimágenes y resultados más pobres en evaluaciones neuropsicológicas sugieren un peor pronóstico.

El reconocimiento de este nuevo grupo de pacientes plantea importantes desafíos para la investigación en torno al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Por ahora parece altamente recomendable aplicar en los pacientes con deterioro cognitivo leve todas las medidas generales y de estimulación cognitiva que se han asociado a una menor incidencia de la enfermedad de Alzheimer.

Queda pendiente definir la eficacia de las medidas farmacológicas.

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