La espectroscopía por resonancia magnética (ERM) es un examen que permite el estudio del metabolismo cerebral in vivo y entrega información bioquímica no invasiva de los tejidos (1,2).

La ERM registra las señales de los metabolitos presentes en el tejido cerebral (3). Los núcleos atómicos que pueden ser estudiados por la ERM son: ¹H, ³¹P, ¹³C, ¹⁹F y ²³Na. En el tejido cerebral los núcleos de ¹H se encuentran en concentraciones suficientes para ser detectados y estudiados por la ERM (4) utilizando equipos superconductores empleados en clínica. Para el estudio en P³¹, F¹⁹ y otros metabolitos se necesitan equipos de mayor "teslaje" con programas especiales de espectroscopía.

La concentración normal de metabolitos es diferente en la sustancia gris y la sustancia blanca (5) y varía de acuerdo a la edad del paciente, principalmente durante los primeros tres años de vida, sin embargo, se puede observar hasta los 16 años (6). Ésto refleja la maduración neuronal y el incremento del número de axones, dendritas y sinapsis (5).

CONSIDERACIONES TÉCNICAS

En el estudio de la ¹H-ERM los núcleos atómicos de ¹H son sometidos a un campo magnético uniforme y reciben pulsos de radiofrecuencia (RF) a 90°, lo que determina su rotación desde el eje z al eje x, al suspender el pulso de RF el núcleo regresa a su posición original. La variación de voltaje que esto produce se denomina FDI ("free induction decay") y es detectada por el receptor y decodificada usando el algoritmo de la transformada de Fourier (6). El resultado es un gráfica o espectro en donde cada punta se caracteriza por:

1.- Frecuencia de resonancia: Bajo la influencia de un campo magnético (CM) externo, las cargas de los electrones que rodean al núcleo crean un campo opuesto débil que produce un efecto de escudo sobre el núcleo. La frecuencia de resonancia (rotación) de un núcleo particular es proporcional a la fuerza del CM que experimenta, debido a que en diferentes ambientes químicos la densidad de los electrones y por lo tanto el CM varían, los núcleos de H de distintos compuestos van a resonar a frecuencias discretamente diferentes. Estas pequeñas diferencias de frecuencias de resonancia se denominan "chemical shift"(3,6) y convencionalmente se representan en el eje de las X, de derecha a izquierda, expresadas en partes por millón o ppm (1 Hz por millón de Hz de la frecuencia del resonador). Observando a que frecuencia resuenan o cambian de posición los núcleos se puede determinar a que molécula corresponden. De ésto se entiende que a mayor potencia del equipo, la frecuencia (Hz) va en aumento y es posible separar mejor los distintos elementos metabólicos que tienen frecuencia de resonancia muy próximas entre sí.

2.- Intensidad de la punta: Se encuentra determinada por la altura o área bajo la punta y es directamente proporcional al número de núcleos que contribuyen a su formación en un volumen particular, es decir, depende de la concentración del metabolito (3), sin constituir una medida directa de éste (7). La cuantificación de los datos espectrales se puede estimar en términos relativos de cuocientes metabólicos, es decir, relaciones entre las intensidades de las diferentes puntas (ej: NAA/Cr, Cho/ Cr, etc.)(7).

Para obtener un espectro adecuado es necesario suprimir las señales de los protones del agua y de la grasa que, debido a su gran concentración en los tejidos, determinan señales que son hasta diez mil veces mayores que las de los metabolitos a estudiar (3,6). Las señales (relación de señal/ruido) de los metabolitos son muy débiles y pueden ser encubiertas por el ruido de base, por lo que en la ¹H-ERM se deben usar "voxels" mas grandes que los empleados en la RM de imágenes diagnósticas.

Para determinar la posición y dimensión de los volúmenes espectroscópicos, es decir, cuál y cuánto tejido se analizará, existen dos modalidades. 1. La espectroscopía de volumen único ("single voxel localization " o SVI) en donde la localización del volumen a estudiar está determinada por la intersección de tres planos ortogonales y su tamaño varía entre 2 y 8 cm³. 2. La imagen espectroscópica con técnicas multivoxels, la que obtiene la información de áreas cerebrales más extensas, que al subdividirse permiten obtener el espectro individual de cada volumen (6). La imagen obtenida al usar SVI es más rápida, sensible y especifica, pero obtiene un solo espectro (7). En ambos casos al obtener la medición se debe evitar las interfase sólido-aire, especialmente en la proximidad de la calota y de los senos paranasales (7).

METABOLITOS DE INTERÉS CLÍNICO

El estudio de la ³¹P-ERM permite detectar metabolitos de: adenosin trifosfato (ATP), fosfomonoésteres (PME), fofodiésteres (PDE), fosfocreatina (PCr) y fosfato inorgánico (Pi) (8). Estos metabolitos entregan información de los fosfolípidos de membrana y del metabolismo energético del fosfato (2).

El estudio de la ¹H-ERM detecta los siguientes metabolitos:

1.- Residuos N-acetilados: Compuestos principalmente por el N-acetil aspartato (NAA) que es el metabolito más abundante en el espectro normal (6,9) y, en menor proporción, por N-acetil aspartato glutamato (NAAG), glutamato y ácido siálico. Se desplazan químicamente a 2.0 ppm. El NAA es un marcador neuronal (5), que disminuye en casos de daño o pérdida de neuronas (2,6). La enfermedad de Canavan es la única patología en la que el NAA está aumentado (5,6).

2.- Colina (Cho): Compuesto por acetilcolina, glicerolfosfocolina, fosfocolina y fosfatidilcolina. El alza ocurre a 3.2 ppm. (6). Están involucrados en la síntesis o destrucción de la membrana celular (9), y el incremento de Cho probablemente refleja la proliferación celular (5,6).

3.- Creatina (Cr): Compuesto por creatina, fosfocreatina y, en menor grado, por ácido y-aminobutírico, lisina y glutatión (6). El alza ocurre a 3.03 ppm., un alza adicional se puede registrar a 3.94 ppm. Las concentraciones de Cr son relativamente constantes y tienden a ser resistentes a los cambios por lo que se utilizan de referencia para cuocientes metabólicos (NAA/Cr, Cho/Cr etc) (4,6). La Cr se relaciona con la homeostasis de la bioenergética celular como elemento de reserva de fosfatos de alta energía en el citosol de músculos y neuronas (5), aumenta en los estados de hipometabolismo y disminuye en el hipermetabolismo (6,9).

4.- Lactato (LA): Presenta dos alza características a 1.32 y a 4.1 ppm., la primera es muy cercana a la línea basal (4) y la segunda al estar cercana al agua generalmente es suprimida (6). Normalmente los niveles de LA en el cerebro son bajos (6), pero pequeñas cantidades pueden ser detectadas en el cerebro de los recién nacidos (10). El LA aumenta en los estados hipóxicos o anóxicos que alteran el metabolismo aeróbico (9)

5.- Mioinositol (mI): El alza ocurre a 3.56 ppm.(6), es un metabolito que al parecer esta relacionado con la transducción de señales celulares y es un posible precursor del ácido glucurónico (9). Su elevación se asocia a gliosis y a astrocitosis reactiva (5).

6.- Glutamato-Glutamina-GABA-Aspartato (Glx): Estos metabolitos resuenan juntos y su alza se localiza entre 2.2 y 2.6 ppm. con un componente adicional a 3.6 y 3.7 ppm. (5). El glutamato es el aminoácido más abundante en el encéfalo humano. La glutamina se encuentra principalmente en los astrocitos (5). A nivel encefálico actúan como neurotransmisores y pueden alterarse en patologías metabólicas (9).

7.- Alanina (Ala): Su alza se produce a 1.3 y 1.4 ppm por lo que puede ser encubierta por la presencia de LA (6). En secuencias de tiempo de eco (TE) largo aparece como una onda invertida en relación a la línea de base. Se asocia de manera característica con los meningiomas (9).

8.- Lípidos (LipX): Compuestos por ácidos grasos no saturados, su alza se produce a 0.8, 1.2, 1.5 y 6.0 ppm y se observan sólo si se emplean TE cortos (6). Su presencia es anormal (10), pero pueden aparecer como artefactos por contaminación del tejido adiposo subcutáneo (6,9).

9.- Otros: Metabolitos como acetato o succinato se relacionan con lesiones infecciosas o parasitarias (9).

En la figura 1 se grafica una 1H-ERM normal.

Aplicaciones clínicas en neurología de la ¹H-ERM

PATOLOGÍA TUMORAL

La ¹H-ERM tiene muy buena sensibilidad para diferenciar el parénquima encefálico normal de las lesiones neoplásicas (6), sin embargo, su especificidad para distinguir el grado de malignidad histológica es menor y no ha sido evaluado en grandes series de pacientes (11).

En los gliomas, principalmente en los astrocitomas más agresivos, existe una elevación de la concentración de la Cho, una disminución moderada de la Cr y una disminución significativa del NAA (40-70%) (6). Este patrón no es especifico y ha sido reportado en lesiones no tumorales como en la adrenoleucodistrofia, en la infección por el virus de la inmuno deficiencia humana y en la encefalomielitis (11). En los adultos la elevación del LA se relaciona con un alto grado de malignidad y se demuestra con frecuencia en los glioblastomas multiformes (6), en los niños no se ha demostrado esta asociación (5). La elevación del mI se ha asociado a gliomas de bajo grado (12). En la figura 2 se grafica el espectro de un glioblastoma multiforme.

La posibilidad de localizar las zonas con mayores alteraciones bioquímicas y de mayor densidad de células tumorales ha permitido definir con mayor exactitud los límites de la infiltración tumoral (13), guiar biopsias esterotáxicas y resecciones tumorales selectivas (3). Si la biopsia se realiza en el tejido que demuestra un aumento de la Cho sobre dos desviaciones standard (DE) de los valores normales y una disminución del NAA bajo dos DE de lo normal, el análisis histopatológico demuestra tumor activo en el 100% de los casos, y si los niveles de Cho son mayores que los del NAA la biopsia es representativa del tumor en el 85% de los casos (14). La ¹H-ERM se ha empleado para monitorizar la respuesta a la quimioterapia y a la radioterapia, predecir la respuesta al uso de tamoxifeno (15) y detectar recidivas tumorales antes de que se altere la RM (6).

En la radio-necrosis se detecta una elevación del LA en los pacientes que han recibido cuarenta o más Gy de radiación encefálica, aunque no se detecten alteraciones en la RM (6). Se ha descrito un patrón de radio-necrosis caracterizado por la disminución del NAA, de la Cho y de la Cr, y por un aumento del espectro denominado "death peak" localizado entre 0 y 2.0 ppm compuesto por ácidos grasos libres, lactato y aminoácidos (6). En la figura 3 se grafica el espectro de un caso de radio-necrosis.

La utilidad de la ¹H-ERM para diferenciar metástasis (MT) de gliomas es limitada (11). En las MT, a diferencia de los gliomas de alto grado, no existe alteración del espectro en el tejido peritumoral (11). Los hallazgos son inespecíficos con aumento de la Cho, disminución moderada o severa del NAA y de la Cr (6,9). Algunas metástasis, principalmente las de carcinomas de pulmón, presentan elevación del LA (6).

La ¹H-ERM ha demostrado ser útil en el diagnóstico diferencial entre tumores quísticos y abscesos, estos últimos presentan un espectro típico con alzas de acetato (1.92ppm), sucinato (2.42 ppm), alanina (1.5 ppm), LA (1.37-1.28 ppm), aminoácidos (0.8-1.1 ppm) y lípidos (0.8-1.2 ppm) (11).

En los meningiomas existe un incremento significativo (300%) de la señal de la Cho, principalmente en los recurrentes. El LA y la alanina pueden elevarse en algunos casos (6). Los meningiomas teóricamente no contienen NAA, pero en los casos atípicos o malignos se puede evidenciar su espectro debiéndose hacer el diagnóstico diferencial con los astrocitomas (6).

En los quistes epidermoides, debido a su baja celularidad, se detecta la presencia única y exclusiva de LA (9).

EPILEPSIA

Registro ictal

Durante una crisis convulsiva se incrementa el LA en el lóbulo epileptógeno y permanece elevado por algunas horas (16), sin embargo, esta alteración puede mantenerse por meses reflejando un daño estructural y no sólo una alteración transitoria del balance energético (3).

En los casos de status epilepticus existe inicialmente edema del hipocampo, que en el seguimiento por RM puede resolverse o determinar la esclerosis del hipocampo (EH). El estudio de ¹H-ERM en la etapa de edema inicial muestra niveles normales de NAA, Cho y Cr, con aumento del LA, lo que sugiere que la isquemia puede preceder y predisponer la EH (6).

En el período postictal el estudio con TE cortos permite detectar un aumento transitorio de la señal de inositol (astrogliosis reactiva al daño neuronal) y de glutamato/glutamina (7).

Registro intericatal

En la epilepsia del lóbulo temporal (ELT) la EH se identifica patológicamente en el 65% de los pacientes, la RM revela alteraciones de señal correspondiente a gliosis en el 70% de estos casos (6). La ¹H-ERM lateraliza correctamente la ELT en más del 90% de los pacientes (10). En pacientes normales los espectros de ambos hipocampos son simétricos (7) y en los casos de EH existe, en el lado afectado, una disminución del NAA de entre un 15 y 31% (10), disminución de la relación NAA/Cho, normalidad o elevación de la relación Cho/Cr y ocasionalmente elevación del LA (6). En la figura 4 se grafica el espectro de un paciente con epilepsia del lóbulo temporal izquierdo (3).

Alteraciones bilaterales se han reportado en 20-40% de los casos (8), lo que concuerda con los hallazgos de autopsia de pacientes con ELT ( 7).

Los pacientes que no presentan convulsiones hasta por 6 meses después de la cirugía de la epilepsia muestran normalización del NAA (17), lo que puede revelar que los cambios interictales son por disfunción neuronal asociada a la epilepsia más que por daño neuronal irreversible (3,8).

La sensibilidad de la ¹H-ERM en epilepsia extra temporal es limitada (8). La existencia de patología dual, es decir, focos epileptogénicos temporales y extratemporales, constituye un 20-30% de las series quirúrgicas de ELT. Debido a ésto se ha sugerido el estudio metabólico de hipocampo en todo paciente que va ser sometido a cirugía de la epilepsia (7).

ESCLEROSIS MÚLTIPLE (EM)

Las alteraciones de la EM en la ¹H-ERM ocurren meses antes de que las nuevas lesiones sean detectadas por las secuencias de RM T2 o T1 con gadolinio (3). Las zonas de sustancia blanca aparentemente normales en la RM muestran incremento de la Cho y de los lípidos (producto de la degradación de la mielina) y disminución del NAA (3,18). Las lesiones corticales, identificadas principalmente en estudios patológicos, se caracterizan por un aumento de la señal de los lípidos sin alteración del NAA (18).

Las lesiones activas de la EM, caracterizadas por captar contraste en la RM con gadolinio, presentan disminución del NAA e incremento de la Cho, de los lípidos, del mI, del LA y del glutamato (18). Se ha descrito que la elevación del LA puede permanecer por semanas y la de la relación Cho/Cr por años (3). La alteración del NAA tiene relación con el grado de discapacidad y su normalización se asocia a la recuperación clínica (19). La disminución del NAA es parcialmente reversible (18) pero puede permanecer alterado en el centro de las lesiones crónicas (3).

Las lesiones crónicas de la EM, que no captan contraste en la RM y son visibles en T2, representan estados más avanzados de la desmielinización. Las lesiones secuelares hipointensas en T1, conocidas como agujeros negros, muestran disminución del NAA como indicador de pérdida axonal irreversible e incremento del mI como indicador de gliosis (18).

Los pacientes con EM primariamente progresiva presentan un incremento desproporcionado de la Cr al compararlos con los pacientes con EM de la forma recaída remisión (18).

En los pacientes con una EM de larga data el NAA está severamente disminuido en las placas de desmielinización y en la sustancia blanca aparentemente normal en la RM. Existe correlación indirecta entre la discapacidad del paciente y la medición periventricular de NAA/Cr (20)

ISQUEMIA ENCEFÁLICA

Durante la isquemia encefálica aguda el metabolismo anaeróbico de la glucosa determina la producción y acumulación de LA. El patrón espectral en la ¹H-ERM de la isquemia aguda se caracteriza por el aumento inmediato del LA y por la disminución en horas a días (<10) de la intensidad de la punta del NAA que refleja la extensión del daño (3,21) y se relaciona con el grado de recuperación funcional (3). La disminución de la relación NAA/Cho se relaciona con infartos de mayor volumen y con un mal pronóstico neurológico al día 1 y 30 (l21). La relación LA/Cho medida en el centro del infarto, determinado por la secuencia de difusión (DWI) de la RM, se correlaciona con el tamaño final del infarto (22).

Algunos fenómenos degenerativos relacionados a la edad (leucoaraiosis) se evidencian como lesiones hiperintensas en la ponderación T2 de la RM y se encuentran en 30% de los pacientes mayores de 60 años, el diagnóstico diferencial con infartos es trascendente. En la ¹H-ERM los cambios relacionados a la edad muestran solamente elevación de la Cho (6).

En los casos de asfixia perinatal la elevación del LA y su persistencia en el tiempo se relaciona con un mal pronóstico funcional (23). En los niños sometidos a abuso físico el daño encefálico se produce por efecto directo del trauma y por daño hipóxico isquémico secundario. En el síndrome de " shake baby" la elevación del LA y de los lípidos, entre los días 5 y 12 después de la lesión, se asocian a un mal pronóstico neurológico (5).

ENFERMEDADES METABÓLICAS

La sensibilidad de la ¹H-ERM para detectar metabolitos anormales en enfermedades metabólicas está limitada por la escasa concentración de neurotransmisores, enzimas y proteínas estructurales responsables de los trastornos metabólicos en relación al agua (24), sin embargo, puede detectar cambios patológicos secundarios como desmielinización, pérdida neuronal y gliosis (3).

En la encefalopatía hepática existe un aumento de la glutamina y reducción de la Cho y del mI (precursor del ácido glucorónico que es un detoxificador) (24). La 1H-ERM puede diagnosticar la encefalopatía hepática subclínica con una sensibilidad al menos similar a la de las pruebas neuropsicológicas (24).

Algunos patrones específicos que se han descrito son los siguientes: elevación del NAA en la enfermedad de Canavan, elevación de la fenilalanina en la fenilcetonuria, elevación de los lípidos en la enfermedad de Niemann Pick tipo C, elevación de la glicina en la hiperglicinemia no cetósica, disminución de la Cr en el déficit de la guanidino acetato metiltransferasa y elevación del LA en desórdenes mitocondriales como en la enfermedad de Kearns-Sayre, MELAS y en el déficit de la piruvato deshidrogenasa (3,6). La ¹H-ERM se ha empleado para determinar el perfil evolutivo y la respuesta al tratamiento de ciertas enfermedades como la fenilcetonuria y la hiperglicinemia (9).

COMPLEJO DE DEMENCIA ASOCIADO AL VIH-1

En los desórdenes neurocognitivos asociados a la infección por VIH-1 conocidos como complejo de demencia asociado al VIH-1, la ¹H-ERM presenta alteraciones antes de que las anormalidades neurológicas sean detectadas por el examen clínico o por la RM (3,6). El patrón espectral en estados iniciales se caracteriza por un aumento de la Cho y del mI en la sustancia blanca frontal y normalidad del NAA (25). En los estados de demencia avanzada existe disminución del NAA en la sustancia blanca y gris de las regiones frontales y en los ganglios basales (25). El empleo de terapia antiretroviral (HAART) puede revertir inicialmente el aumento del mI y posteriormente la disminución del NAA, de esta forma, la ¹H-ERM se puede emplear como un indicador de la eficacia de la HAART (26).

En los estados avanzados de la enfermedad (CD4<100) se pueden reconocer patologías especificas como la leucoencefalopatía multifocal progresiva, el linfoma primario del SNC y cuadros infecciosos como la toxoplasmosis cerebral, cada uno de ellos presentan alteraciones características aunque no patognomónicas en la ¹H-ERM.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA)

La ¹H-ERM se ha empleado, como técnica complementaria, para diferenciar el envejecimiento normal y las alteraciones relacionadas con la edad de la EA (2). Los hallazgos bioquímicos en la EA son secuenciales (27) y se caracterizan por el aumento precoz de aproximadamente un 20% del mI en la sustancia gris (28) y la disminución más tardía del NAA en regiones mediales de ambos lóbulos temporales, es decir, en el hipocampo y en el parahipocampo. (2,27,29). La disminución de la Cho se ha descrito en algunos estudios (27,29). Un estudio reciente describe alteraciones espectroscópicas en otras áreas del encéfalo como la región lateral del lóbulo temporal y parietal (27). El aumento del mI refleja gliosis astrocítica e interrupción de la conversión de mI a inositol trifosfato presente en la membrana lipídica (28).

ENFERMEDADES EXTRAPIRAMIDALES

En enfermedades extrapiramidales como la parálisis supranuclear progresiva, la atrofia multisistémica y la degeneración corticobasal se ha descrito que las relaciones de NAA/Cho y de NAA/Cr están disminuidas en los ganglios basales y en otras regiones encefálicas (1). En la enfermedad de Parkinson no se han descrito alteraciones en los ganglios basales de los metabolitos detectados por la ¹H-ERM (3).

CONCLUSIONES

En la valoración anatómica o estructural de las patologías que afectan al SNC el estudio de imágenes por RM ocupa un lugar destacado. El empleo de nuevas técnicas de imágenes no invasivas como la ¹H-ERM ha permitido evidenciar disfunciones metabólicas encefálicas, incluso antes de que se manifiesten con alteraciones de las imágenes anatómicas como por ejemplo en la EM, epilepsia y demencia. En otras patologías como algunos tumores cerebrales, demencia asociada al VIH y en enfermedades metabólicas, permite verificar la eficacia del tratamiento. En la EM y el los infartos encefálicos las alteraciones de la ¹H-ERM se relacionan con el pronóstico funcional.

Las aplicaciones clínicas de la ¹H-ERM están en constante evolución con el desarrollo de nuevos softwares y hardwares que mejorarán la especificidad de los hallazgos de la ¹H-ERM, sin embargo, es prudente esperar su validación a través de estudios metodológicamente adecuados.

Figura 1: 1H-ERM normal	Figura 2: 1H-ERM de Glioblastoma Multiforme

Figura 3: Radio-necrosis	Figura 4: 1H-ERM en Epilepsia del Lóbulo Temporal

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