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INTRODUCCIÓN La infección producida por el virus herpes simplex (VHS) es conocida desde la antigua Grecia, Hipócrates utilizó por primera vez el término "herpes" (deslizarse o arrastrarse) para referirse a sus lesiones cutáneas (1,2). En 1925, Goodpasture demostró, en animales de experimentación, la capacidad del VHS de acceder al sistema nervioso central (SNC) desde puntos de inoculación periféricos y así de producir encefalitis (2,3). En 1941, Smith describió el primer caso de encefalitis herpética en un neonato y en 1944, Zarafonetis aisló el virus desde el tejido encefálico de un adulto infectado. En 1968, Nahimas y Dowdle distinguen los dos subtipos antigénicos del VHS: los tipo 1 y 2, lo que permitió diferenciar la encefalitis neonatal difusa (tipo 2) de la encefalitis focal de los niños y adultos (tipo 1) (4). El VHS pertenece a la familia viral de los herpesviridae. Este grupo viral se caracteriza por presentar propiedades moleculares y biológicas similares: doble cadena de ADN y la capacidad de permanecer en estado latente con reactivaciones posteriores (2). Los virus pertenecientes a este grupo y que pueden producir diversos síndromes neurológicos en humanos se muestran en la tabla 1. En esta revisión se describirá la encefalitis herpética producida por los virus herpes tipo 1 y 2 en niños mayores y adultos. EPIDEMIOLOGÍA El VHS es el la causa más frecuente de encefalitis viral aguda esporádica en climas templados (5). La encefalitis por VHS (EVHS) se distribuye universalmente con una incidencia de 1/250.000-1/500.000 individuos por año (2). No presentan variación estacional ni diferencia por sexo. Compromete a todos los grupos etarios con una distribución bimodal: el 30% de los casos afecta a pacientes entre 6 meses y 20 años y el 50% a mayores de 50 años (2,6). En los adultos, el 90% de las EVHS son causadas por el VHS tipo 1 y en dos tercios de los casos se debe a una reactivación endógena de la infección (7). En cambio, en dos tercios de los casos de las infecciones por el VHS tipo 2 son debido a una primoinfección (7). Estudios epidemiológicos han mostrado que a los 5 años de edad existe un 20 a 50% de seropositividad para VHS tipo 1, lo que aumenta a 60-80% en la edad adulta. En relación al VHS tipo 2 la seropositividad en adultos es de 25-35% y se relaciona con el inicio de actividad sexual (7). ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGÍA La infección primaria por el VHS tipo 1 se manifiesta clínicamente como una gingivoestomatitis en los niños y una faringotonsilitis o síndrome de tipo mononucleosis en los adultos, son menos frecuentes la queratoconjuntivitis y las lesiones cutáneas (2). El virus accede mediante trasporte axonal retrógrado al ganglio trigeminal (GT), donde permanece latente por períodos de tiempo variables, su reactivación se hace evidente clínicamente como un herpes simplex labial. En individuos seropositivos es posible detectar el VHS tipo 1 en el GT hasta en un 75% de los casos (7). La manifestación clínica de la infección primaria por el VHS tipo 2 es el herpes genital y permanece latente en los ganglios dorsales de las raíces sacras. Su reactivación determina la aparición de herpes genital recurrente (7). La prevalencia de VHS tipo 2 en ganglios sacros es de 10-15% en población no seleccionada (3). Un estudio reciente mostró la presencia de VHS tipo 1 latente en el SNC en un 35% de pacientes sin antecedentes de una enfermedad neurológica, lo que sugiere que el SNC puede ser también un sitio de latencia para estos virus (8). La posible reactivación del VHS en el tejido encefálico no ha sido descartada (9). Se han postulado dos vías de entrada para el VHS al encéfalo: 1. Una reactivación del virus desde el GT, infectando la mucosa nasal y por extensión el tracto olfatorio, llegando al bulbo olfatorio en la fosa anterior de la base del cráneo. 2. A través del transporte axonal retrogrado del virus reactivado por las fibras nerviosas del V par que inervan las leptomeninges de las fosas anterior y media (10). No ha sido posible detectar ningún factor desencadenante de la reactivación viral que se asocie al desarrollo de una EVHS (4). En modelos animales, algunos agentes inmunosupresores han desencadenado una EVHS (11). ANATOMÍA PATOLÓGICA Las alteraciones neuropatológicas de la EVHS presentan una localización macroscópica patognomónica, en los adultos se compromete bilateralmente, aunque en forma asimétrica la región orbital de los lóbulos frontales y la región mesial de los lóbulos temporales (12). Posteriormente se observa un compromiso del circuito de Papez, es decir, se observan lesiones que comprometen el trígono, incluso llegando a los cuerpos mamilares. El compromiso puede también extenderse cranealmente hacia el gyrus cingulado y la zona lateral del lóbulo temporal y caudalmente hasta el mesencéfalo (13). En los neonatos las lesiones suelen ser más difusas (12). Es excepcional poder cultivar el VHS desde el tracto olfatorio (14). Histopatológicamente, el tejido encefálico infectado por el VHS muestra una necrosis de las neuronas y de las glias. Se observa inflamación tisular y las hemorragias son muy frecuentes, las que son responsables de un líquido cefalorraquídeo (LCR) hemático (2). Curiosamente, el compromiso endotelial ha sido rara vez reportado (12), aunque en estados iniciales de la infección existe una inflamación del endotelio de los capilares corticales de la sustancia gris y de la unión córtico-subcortical. Se observa una infiltración linfocítica perivascular, lo que ha sido explicado por el transporte viral pasivo por pinocitosis a través del plexo coroideo o por replicación viral activa en las células endoteliales. En estadios tardíos de la enfermedad se observa gliosis y astrocitosis (9). En la microscopía de luz con tinción de hematoxilina-eosina pueden observarse inclusiones virales intranucleares eosinófilas, las inclusiones tipo A de Cowdry. Las células comprometidas son las neuronas, los oligodendrocitos y los astrocitos. Sin embargo, estas inclusiones no poseen una alta sensibilidad, ya que pueden estar ausentes en pacientes con una baja carga viral (12). Por otro lado, esta inclusiones tampoco son específicas ya que también pueden observarse en infecciones virales por citomegalovirus, virus varicela zoster y por la panencefalitis esclerosante subaguda y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (12). CLÍNICA Tradicionalmente, la EVHS ha sido considerada como la enfermedad viral más grave del SNC (2), sin embargo, su presentación clínica puede variar desde formas leves a fulminantes (15,16,17). El cuadro clínico más frecuente es de inicio agudo en horas o subagudo en días. Las manifestaciones clínicas son: compromiso de conciencia (97%), fiebre (90%), déficit neurológico focal como: afasia, hemiparesia y hemianopsia, cefalea (81%), alteración de la personalidad (71%), convulsiones (67%) y disfunción autonómica (6). Hasta en un 50% de los casos los pacientes pueden presentar alucinaciones olfatorias o gustativas transitorias, las que habitualmente se presentan días antes que el resto de los síntomas (3,18). Es muy infrecuente observar que un paciente con una EVHS presente en forma simultánea un herpes labial. Aproximadamente un 20% de las EVHS se presentan de forma atípica como convulsiones focales o generalizadas (16), rombo-encefalitis (19) o encefalopatías difusas afebriles (20). Las formas leves o atípicas se describen principalmente en pacientes infectados por VHS tipo 2 (21), en inmunodeprimidos y en los que el compromiso es fundamentalmente del lóbulo temporal no dominante (16). La evolución clínica de la EHVS sin tratamiento específico con aciclovir es variable, desde un curso fulminante y progresivo hacia el coma y la muerte en días, a cursos de semanas de encefalopatías estables (4). Lo más frecuente es observar progresiones intermedias aunque más similares a la de tipo fulminante. El tratamiento en unidades de cuidados intensivo y particularmente con aciclovir intravenoso ha mejorado radicalmente la evolución clínica de estos pacientes (ver tratamiento). La causa más frecuente de encefalitis viral del tronco encéfalo (romboencefalitis) es la producida por el VHS (7). Las estructuras comprometidas son el mesencéfalo, el puente, el bulbo raquídeo y el cerebelo, por lo que sus manifestaciones clínicas son multifocales: anisocoria, alteración de la mirada vertical y horizontal, parálisis facial, disfagia, disartria, nistagmus, parálisis de cuerdas vocales, alteraciones corticoespinales y de las vías cerebelosas. La meningitis herpética se produce fundamentalmente durante la infección genital primaria por el VHS tipo 2. Se manifiesta clínicamente por fiebre, cefalea, signos meníngeos (rigidez de nuca, Kernig y Brudzinski) y fotofobia. En los casos en que el herpes genital se presenta con úlceras genitales, éstas preceden a la meningitis en días a semanas. Dentro de sus complicaciones destacan: meningitis recurrente (Mollaret) (20%), vejiga neurogénica (retención urinaria), parestesias lumbosacras y paraparesia (7). La mielopatía necrotizante es una complicación infrecuente de la infección por el VHS tipo 2 y menos frecuentemente aún por el VHS tipo 1. Se ha postulado que sería secundaria a la reactivación viral y su diseminación retrograda desde los ganglios lumbosacros hacia la médula espinal (7). Clínicamente se manifiesta por ser de inicio agudo y presentar dolor lumbar, paraparesia, parestesias y compromiso de esfínteres. DIAGNÓSTICO La sospecha clínica de una EVHS es fundamental ya que determina el inicio precoz del tratamiento especifico, es decir, ante la sospecha de una EVHS se debe iniciar tratamiento con aciclovir intravenoso. El pronóstico de pacientes tratados precozmente y tardíamente con aciclovir es radicalmente diferente (ver tratamiento). El estudio del LCR es característico aunque no patognomónico. Existe un aumento de la presión de salida del LCR, una pleocitosis linfocitaria leve a moderada, en un 85% de los casos es de 5-500 cel/mm3 (7), un aumento de las proteínas en un 80% de los casos y una glucorraquia normal (2,3). Ha sido reportado hipoglucorraquia en fases tardías de la enfermedad (7). Se ha repostado la presencia de glóbulos rojos en el LCR, pero su sensibilidad y especificidad es baja (2). Aproximadamente un 5% de los casos confirmados por biopsia encefálica o reacción de polimerasa en cadena (PCR) en el LCR tienen un LCR normal en su primera evaluación (2). En los pacientes inmunocomprometidos, la pleocitosis puede ser mínima o ausente (7). Los cultivos virales de VHS en LCR son positivos en sólo un 5% de los casos (7). La tomografía computarizada (TC) de encéfalo es anormal en un 60% de los casos (7,22), pero las alteraciones generalmente se detectan después de días a semanas de iniciados los síntomas (23). Se describen áreas bilaterales hipodensas pero asimétricas en las regiones orbitales de los lóbulos frontales, la ínsula de los lóbulos temporales, siguiendo el circuito de Papez y en los gyrus cingulados. No es infrecuente encontrar áreas hiperdensas dentro de las áreas hipodensas, lo que corresponde a zonas de hemorragias (2). Su presencia no necesariamente implica un mal pronóstico vital ni funcional. La resonancia magnética (RM) de encéfalo es anormal en un 90% de los casos, incluso en estadios precoces de la enfermedad (7). La ubicación de las lesiones es la misma descrita para la TC de encéfalo. En la secuencia ponderada T1 se observan hipointensas y en T2 hiperintensas (3,23,24). En secuencias sin contraste se pueden apreciar áreas de hemorragia focal, las que se hacen más evidentes en la ponderación de ECO-gradiente. El uso de contraste paramagnético puede realzar las áreas de necrosis y de alteraciones de la barrera hémato-encefálica (23). Un trabajo reciente muestra que las alteraciones de la difusión por RM observadas en pacientes con una EVHS tienden a desaparecer con el tratamiento eficaz, a pesar de persistir las anormalidades en la ponderación T2, los autores postulan que la difusión por RM sería útil para determinar la eficacia y duración del tratamiento (25). Los estudios de espectroscopía por RM en pacientes con una EVHS muestran cambios metabólicos relacionados con la muerte neuronal, es decir, una disminución de la señal de N-acetil aspartato. La gliosis secundaria se refleja por un aumento del inositol y de la creatina. El restablecimiento de una espectroscopía normal, según algunos autores, puede ser usado como un marcador de eficacia del tratamiento (26).
El electroencefalograma (EEG) frecuentemente es anormal aunque inespecífico (22). Su sensibilidad es de 84% y su especificidad de sólo 32% (2). Puede mostrar una lentitud focal o generalizada o una actividad epileptiforme, por ejemplo, un patrón periódico lateralizado de descargas epileptiformes (PLEDS), descargas epileptiformes focales no periódicas y crisis eléctricas focales (3,22). La presencia de PLEDS es sugerente pero no específico de una EVHS (13), su sensibilidad es de un 50-66% (11,22). Los PLEDS corresponden a complejos esteriotipados de puntas de alto voltaje y onda lenta que ocurren a intervalos regulares de 2 a 3 segundos con su máxima expresión en el lóbulo temporal de uno o ambos lados (11). Generalmente se presentan entre los días 2 y 15 de evolución. Un estudio retrospectivo mostró que el grupo de pacientes con actividad epileptiforme bilateral tenían un mal pronóstico a largo plazo (22). La normalización del EEG no presenta una correlación exacta con la recuperación clínica (7). Las manifestaciones clínicas, el estudio del LCR, el EEG e incluso las neuroimágenes son insuficientes para diferenciar una EVHS de otras encefalitis virales (7). La técnica de amplificación rápida de ácido nucleico (ADN) con PCR permite detectar el ADN viral en 12 a 24 horas. Su sensibilidad y especificidad supera el 95%, su valor predictivo positivo es de 95% y su valor predictivo negativo de 98% (27). Se han descrito nuevas técnicas de PCR que requieren de tan solo 110 segundos para obtener resultados (28). La sensibilidad del PCR para detectar el ADN del VHS disminuye con el tiempo. Su sensibilidad es de hasta un 100% entre los días 1 y 10 de evolución, pero disminuye a 30% entre los días 11 y 20 y a 19% entre el día 21 y 40 (11). En los pacientes con una EVHS tipo 2, la detección del ADN viral con PCR permanece positiva por más tiempo (22). Se sugiere repetir este examen en 24 a 48 horas en pacientes con un cuadro clínico-radiológico sugerente de una EVHS pero con una primera reacción por PCR negativa durante el primer o segundo día de enfermedad (29). El PCR puede detectar el ADN viral en la EVHS por al menos cinco días después de iniciado el tratamiento con aciclovir intravenoso (7). La actividad inhibitoria de este fármaco sobre la replicación viral genera grandes cantidades de fragmentos de ADN viral, los que son detectados por esta técnica (30,31). La presencia de glóbulos rojos en el LCR puede producir falsos negativos (27). Los estudios con técnicas cuantitativas de PCR han mostrado que existe una correlación positiva entre la carga viral y la gravedad de la infección, por ejemplo, pacientes con más de 100 copias /ul de ADN del VHS en el LCR, presentan un mayor compromiso de conciencia, neuroimágenes más alteradas y una mayor morbi-mortalidad (32). Los anticuerpos anti-VHS pueden ser detectados en el LCR desde el día 8 a 12 de la enfermedad (29) y sus títulos aumentan durante las primeras 2 a 4 semanas (1). Una relación de anticuerpos entre suero y LCR menor a 20:1 sugiere una síntesis intratecal de anticuerpos y se considera diagnóstica de infección por VHS (11). Su detección puede ser útil para hacer el diagnóstico en pacientes que han recibido aciclovir por más de una semana (33). La biopsia cerebral es necesaria en la actualidad sólo en casos excepcionales, por ejemplo, en aquellos pacientes que no responden al aciclovir (18). Se debe solicitar un estudio histopatológico de rutina, cultivos virales, inmunocitoquÍmica y PCR para el VHS (3). Se estima que, dependiendo de la experiencia del equipo médico, tiene una sensibilidad de 96%, una especificidad de 99% (34) y entre 2 a 5% de falsos negativos (4). Su tasa de complicaciones es de hasta un 3% (2). DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Si un paciente presenta en su diagnóstico diferencial de ingreso una probable EVHS, se debe iniciar siempre, y lo más precozmente posible, el tratamiento específico con aciclovir intravenoso. El pronóstico de los pacientes con tratamiento precoz y tardío es radicalmente diferente (5). Si se corrobora el diagnóstico de EVHS se completa el tratamiento, en caso de un diagnóstico alternativo se suspende. En algunos casos no se logra determinar el diagnóstico del paciente, en ellos se debe considerar la clínica y los exámenes de laboratorio, si sigue siendo una fuerte sospecha la EVHS se recomienda también completar el tratamiento. Entre el diagnóstico diferencial más frecuente de la EVHS se encuentran otras enfermedades infecciosas (encefalitis virales por otros virus y absceso cerebral), la enfermedad cerebrovascular, la trombosis de senos venosos, enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central, neoplasias intracraneanas, síndromes paraneoplásicos (encefalitis límbica) y la pseudomigraña con pleocitosis. Los pacientes con un síndrome confusional debido a una infección sistémica pueden también confundirse con una EVHS. La tabla 2 enumera el amplio diagnóstico diferencial de la EVHS. TRATAMIENTO Los pacientes con una EVHS deben ser hospitalizados al menos en unidades de tratamiento intermedio. Se debe tener especial precaución en la protección de vía aérea, el soporte nutricional, la prevención de escaras, de trombosis venosa profunda y de úlceras digestivas por stress. El aciclovir (9-[2-hydroxyethoxymethyl] guanina) es un inhibidor selectivo de la replicación de los virus VHS tipo 1, 2 y del virus varicela zoster (35). La fosforilación inicial del aciclovir ocurre sólo en células infectadas y es catalizada por la enzima viral timidina kinasa. Las fosforilaciones adicionales, que determinan la formación del derivado trifosfato activo, dependen de enzimas celulares. La concentración de aciclovir activo es 40 a 100 veces mayor en células infectadas por el VHS que en células no infectadas (35). La droga activa, el aciclovir trifosfato, actúa compitiendo con la deoxyguanosina trifosfato como sustrato para la ADN polimerasa viral impidiendo la síntesis del ADN del VHS en las células infectadas (7). La dosis recomendada de aciclovir es de 10 mg/k/iv cada 8 horas, ajustándola según la función renal del paciente (tabla 3). La duración mínima del tratamiento debe ser de 10 a 14 días (36).En pacientes inmunocomprometidos se sugiere completar 21 días (7). La detección del ADN viral por PCR en el LCR disminuye después del tratamiento con aciclovir intravenoso (7), algunos autores han sugerido que de persistir positiva después de 10 a 14 días de tratamiento con aciclovir, se debe realizar un tratamiento adicional (29). El aciclovir tiene complicaciones sistémicas y neurológicas. Las complicaciones sistémicas más frecuentes son el deterioro de la función renal, con una elevación de la creatinina en un 6% de los casos y del BUN en un 10%, una elevación de las enzimas hepáticas en un 3% de los pacientes y una trombocitopenia en un 6% (4). La neurotoxicidad es menos frecuente, puede manifestarse por un síndrome confusional con o sin agitación, alucinaciones, temblor, ataxia y convulsiones (7). Algunos fármacos antivirales orales específicos para el VHS como el velaciclovir, famciclovir y el penciclovir han mostrado ser eficaces en algunas infecciones producidas por este virus, sin embargo, su eficacia en la EVHS no ha sido evaluada (33). En la actualidad se encuentra en curso un trabajo randomizado versus placebo, doble ciego y controlado (CASG 204) que revisa la eficacia del velaciclovir oral por tres meses después del tratamiento con aciclovir intravenoso. El objetivo primario de este trabajo es determinar si su uso mejora la sobrevida y reduce las secuelas neuropsicológicas de la EVHS (21). La adición de vidarabina (15mg/k/día) a aciclovir mostró un efecto sinérgico en algunos trabajos (5,37), sin embargo, en la actualidad no se recomienda el uso combinado de estos fármacos. En pacientes inmunocomprometidos se han aislado cepas virales mutantes resistentes al aciclovir (38), en estos casos se sugiere usar foscarnet (39). La mayoría de las crisis convulsivas de pacientes con una EVHS son yuguladas con fenitoína intravenosa en sus dosis habituales. En la actualidad, se recomienda el uso de anticonvulsivantes profilácticos en pacientes que presentan una EVHS (40). Los pacientes con una EVHS pueden desarrollar hipertensión intracraneana, su tratamiento se basa en las medidas clásicas: reposo en 30°, evitar el dolor, uso de lidocaína intravenosa para las aspiraciones y rotaciones del tubo endotraqueal, cuello en posición media, hiperventilación para obtener una presión parcial de CO2 de 30 mm/hg, manitol y sodio hipertónico intravenoso (41). El uso de esteroides es controvertido (29), algunos autores han recomendado el uso de dexametasona en dosis de 0.15 mg/k, seguido de 0.25 mg/k/día divididos en cuatro dosis (37). Existen trabajos anecdóticos que muestran la eficacia de la cirugía de descompresión (hemicraniectomía) para controlar la hipertensión intracraneana refractaria y maligna en pacientes con una EVHS. Sus resultados a un año de la cirugía muestran una baja tasa de morbimortalidad, encontrándose la mayoría de los pacientes autovalentes (42,43,44,45). PRONÓSTICO La mortalidad de la EVHS en pacientes no tratados con aciclovir intravenoso es superior a 70%, y sólo un 2,5% de los que sobreviven regresan a su vida normal (46). En cambio, la mortalidad de los pacientes tratados con aciclovir es de sólo un 28%, aunque un 18 a 42% de los sobrevivientes presentan secuelas graves (47). Algunas series más recientes que utilizan PCR del LCR para el diagnóstico muestran una mortalidad de 6 a 11%, probablemente incluyen casos más leves (7). Un estudio de seguimiento a dos años mostró que de los pacientes tratados con aciclovir, el 38% se encontraba normal o con secuelas leves, un 9% con secuelas moderadas y un 53% con secuelas graves o muertos (47,48). El factor más importante de pronóstico vital es el inicio del tratamiento con aciclovir después de 4 días de iniciada la enfermedad, si se inicia antes del cuarto día, la sobrevida es de 92%, si es después del cuarto día, 72% (5). Los factores de mal pronóstico de recuperación funcional son una escala de Glasgow de ingreso menor a 6 y una edad mayor a 30 años (2,35). El déficit cognitivo en pacientes con una EVHS es más frecuente y más grave que el reportado en pacientes con otras encefalitis (49). Este déficit puede ser difícil de pesquisar, incluso con el examen de mini-mental, haciéndose necesario pruebas neuropsicológicas especializadas (50). Los trastornos cognitivos más frecuentemente reportados a corto son: amnesia, principalmente de tipo anterógrada (70%), anosmia (65%) y afasia (41%). Los trastornos cognitivos a largo plazo son: amnesia (70%), cambios de conducta y de personalidad (45%), epilepsia (25%) y depresión (17%) (22). La recurrencia de los síntomas de la EVHS después del tratamiento con aciclovir ha sido descrita en un 5% de los adultos (5) y hasta en un 25% de los niños (51). Habitualmente se presenta después de la segunda semana de haber completado el tratamiento (51). Esta recurrencia ha sido atribuida a una desmielinización post infecciosa, a una mala erradicación del VHS o a una sobreinfección por otro agente patógeno (51). La RM encefálica y la PCR para VHS en el LCR pueden realizar el diagnóstico diferencial (7). Si se demuestra la persistencia de la infección por VHS, se sugiere tratar nuevamente con aciclovir en dosis mayores (15 mg/k/iv cada 8 horas) y por un período de tiempo también superior (21 días) (51). CONCLUSIÓN La EVHS es una enfermedad catastrófica que afecta al SNC, sin tratamiento, su mortalidad excede el 70% y la mayoría de los sobrevivientes quedan postrados. Desde hace 20 años se encuentra disponible un tratamiento específico, el aciclovir intravenoso, el cual ha cambiado radicalmente el pronóstico de estos enfermos, su eficacia es mayor mientras más precoz se la utilice. Nuestro grupo ante la sospecha de una EVHS, inicia el tratamiento con este fármaco y sólo lo suspende una vez se descarta el diagnóstico.
REFERENCIAS:
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