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INTRODUCCIÓN La enfermedad cerebrovascular (ECV) es poco frecuente en mujeres en edad fértil. La incidencia anual en Europa de ECV isquémica en mujeres de hasta 35 años varía entre 1-3/100.000 y aumenta a 10/100.000 en mayores de 35 años. Se considera que el uso de anticonceptivos orales (ACO) es un factor de riesgo tanto para ECV isquémica (venosa y arterial), como para ECV hemorrágica. El uso de ACO también se ha asociado a infartos cardíacos y trombosis venosa profunda. Desde 1960 más de 200 millones de mujeres han usado ACO, y se considera que hay más de 60 millones de usuarias en la actualidad. La posibilidad que la ECV pueda ser inducida por el uso de ACO fue propuesta por primera vez en 1962, poco tiempo después que estuvieron disponibles en el mercado (1). A través de los años los constituyentes de los ACO han variado tanto en dosis de estradiol como de progestágeno. Aún así, se han publicado estudios que sugieren que la asociación de uso de ACO, tabaco y migraña son factores favorecedores de ECV en mujeres jóvenes.
PROPIEDADES DE LOS ACO Existen ACO llamados "combinados" pues contienen estrógeno y progestina en dosis variable. Los estrógenos sintéticos utilizados son el etinilestradiol (EE) y el mestranol que es metabolizado a EE. La dosis de estrógeno se ha reducido en el transcurso de los años, de 150 ug en las primeras formulaciones, a 30 ug de EE en los preparados actuales. Las progestinas son derivadas de la 19-nor-testosterona. Las dosis de progestinas se han reducido desde 9.85 mg de noretinodrel usados inicialmente, hasta 0.44 y 1 mg de noretisterona (primera generación), 125-150 ug de levonorgestrel (segunda generación), 75 ug de gestodeno o 150 ug de desogestrel (tercera generación). Los ACO combinados ejercen su acción anticonceptiva por efectos directos e indirectos sobre el eje hipotálamo-hipofisiario, los ovarios, el endometrio y el moco cervical. El principal mecanismo de acción es la inhibición de la producción de los factores de liberación de gonadotrofinas en el hipotálamo, con la consiguiente inhibición de la liberación de FSH y LH en la hipófisis disminuyendo la posibilidad de ovulación. Otros ACO sólo contienen progestinas, sin EE, por lo que no logran suprimir el eje de gonadotrofinas, y su efecto depende principalmente de cambios en el moco cervical, el endometrio y posiblemente en las trompas de falopio.
ECV EN RELACIÓN A USO DE ACO ECV ISQUÉMICA TROMBOSIS VENOSA Dos estudios de la Organización Mundial de la Salud (2) determinaron que el riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso de extremidades inferiores (EEII) en usuarias de ACO, es 3-4 veces mayor que en las mujeres no usuarias. Este riesgo es mayor con preparados de tercera generación comparados con los de segunda generación ( 9.1 v/s 3.5 veces mayor riesgo). El uso de ACO aún de tercera generación, en pacientes portadoras de la mutación del factor V ( sustitución de adenina por guanina en posición 1691), denominado factor V Leiden, que produce como consecuencia una resistencia a la acción de la proteína C activada, aumenta el riesgo de eventos trombóticos venosos profundos de EEII en 35-50 veces, respecto a usuarias sin la mutación en forma heterocigota, y cientos de veces en los estados homocigotos (3,4). Los ACO aumentan en 13 veces el riesgo de trombosis venosa cerebral (TVC) respecto de las mujeres no usuarias (5). La presencia de alteraciones en la cascada de la coagulación, que implican estados de hipercoagulabilidad (trombofilia), aumentan el riesgo 10 veces sobre las mujeres usuarias sin trombofilia (5). Existen descripciones de casos de TVC en pacientes usuarias de ACO asociado a otros defectos protrombóticos, como el factor V Leiden, la deficiencia de proteína C, proteína S y antitrombina III (6). En el caso de mujeres que presentan la mutación del gen de la protrombina el uso de ACO aumenta el riesgo en 149 veces respecto a mujeres sin la mutación. El uso de ACO no se asocia a pronóstico de recuperación en pacientes con TVC (5,6).
ISQUEMIA ARTERIAL Aproximadamente el 50-70% de las ECV isquémicas arteriales en mujeres en edad fértil usuarias de ACO son embólicas. Este riesgo aumenta en combinación con tabaquismo, hipertensión, hipercolesterolemia, jaqueca y obesidad. La asociación entre uso de ACO y jaqueca como factores predisponentes de ECV isquémica arterial fue propuesta en 1975 (7). Trabajos posteriores han mostrado que el riesgo de ECV isquémica arterial en usuarias de ACO con antecedente de jaqueca es 6 veces mayor que en mujeres no usuarias de ACO sin antecedente de jaqueca. El cambio en las características de la jaqueca durante el uso de ACO no aumenta la posibilidad de ECV (8). No se ha encontrado diferencia en el riesgo de ECV en pacientes jaquecosas con o sin aura, siendo 3 veces mayor para isquemia arterial que en la población general Un estudio caso-control de 175 casos de ECV isquémica, entre 1991 y 1994, en mujeres norteamericanas entre 18 y 44 años, no encontró relación entre el uso de ACO y la frecuencia de ECV. Sólo se evidenció un aumento de riesgo (2 veces), si además tenían antecedente de jaqueca (9). Otro estudio caso-control, multicéntrico, con 2242 pacientes, encontró que el uso de ACO combinado se asocia con aumento significativo (2-3 veces) del riesgo de ECV isquémica en todos los grupos estudiados. Los subgrupos de población con mayor riesgo lo constituyeron las mujeres mayores de 35 años (3-5 veces), con historia de hipertensión arterial detectada antes o durante el uso de ACO (5-6 veces), tabaquismo (4-7 veces) que si se asocia a hipertensión aumenta el riego de ECV isquémica 10 a 14 veces. El uso de ACO por más de a 6 meses se asocia con un aumento del riesgo de ECV en mujeres mayores de 35 años (10). El estudio RATIO (Risk of Arterial Thrombosis in Relation to Oral Contraceptives) es un estudio multicéntrico caso-control de 203 pacientes caso y 905 controles, desarrollado en Holanda durante 5 años en usuarias de ACO de primera, segunda y tercera generación, además de usuarias de preparados de progesterona sin EE. Se observó que el uso de cualquier preparado ACO aumentó el riesgo de ECV isquémica comparado con las mujeres no usuarias (2-3 veces). Este riesgo fue más elevado en mujeres fumadoras, con hipertensión, hipercolesterolemia u obesas. Este estudio concluye que las progesteronas utilizadas en los ACO de tercera generación no cambian el riesgo de ECV isquémica arterial comparado con los otros preparados (11). ECV HEMORRÁGICA La incidencia de ECV hemorrágica en mujeres en edad fértil es de 4.3/100.0000 mujeres-año. Esta cifra incluye hemorragia subaracnoídea e intracerebral. En el estudio de la Organización Mundial de la Salud, que evaluó el riesgo de ECV hemorrágica en 2242 usuarias de ACO, mostró que los preparados combinados se asocian con un aumento discreto del riesgo de ECV hemorrágica tanto subaracnoídea como intracerebral (1.3 veces); riesgo mayor en países en desarrollo que en países desarrollados. Este riesgo no aumenta en mujeres menores de 35 años, mientras que es 2 veces mayor en mujeres mayores de 35 años. Esta diferencia puede deberse a un aumento de la presión arterial en el grupo de mayor edad. La duración del uso de ACO no se asoció con aumento del riesgo de ECV hemorrágica en general, pero sí existe un aumento del riego de hemorragia subaracnoídea en pacientes mayores de 35 años, usuarias de ACO por más de 6 meses (2-3 veces). No se encontró diferencia significativa entre el tipo de ACO utilizado y la ocurrencia de ECV hemorrágica (12). MECANISMOS BIOQUÍMICOS ASOCIADOS A ECV EN USUARIAS DE ACO Los ACO afectan el metabolismo lipídico en varios niveles. Estos efectos se relacionan tanto con la dosis de estrógeno como con el tipo de progestágeno. Los estrógenos aumentan los triglicéridos (TG), el colesterol HDL y disminuyen el colesterol LDL. Los ACO de 2° generación (con levonorgestrel) disminuyen los TG por aumento de su remoción y disminuyen el colesterol HDL por aumento de la actividad de la lipasa hepática. Los ACO de 3° generación (con desogestrel) presentan un mejor perfil lipídico expresado por una disminución de la razón colesterol total/HDL. Sin embargo los TG pueden aumentar en ambas preparaciones, siendo un factor de riesgo cardiovascular en mujeres (13). Tanto los efectos arteriales como venosos pueden relacionarse ya que la hipertrigliceridemia se acompaña frecuentemente de niveles de fibrinógeno y factor X aumentados, así como una disminución de la actividad fibrinolítica. Existen estudios que muestran que los ACO de 3° generación debilitan la vía anticoagulante de la proteína C y aumentan la cascada de la coagulación, efecto más pronunciado en mujeres portadoras del factor V Leiden (14). Los factores relacionados a la influencia de ACO sobre la ECV hemorrágica se desconocen. RECOMENDACIONES 1.- La disminución del riesgo de ECV isquémica asociado al uso de ACO es posible si se restringe su prescripción a la población de mujeres menores de 35 años, no fumadoras, sin antecedentes cardiovasculares ni jaquecosas. 2.- Para prevenir eventos trombóticos venosos es necesario considerar, al momento de prescribir ACO, la historia personal de trombosis venosa como una contraindicación absoluta de su uso. 3.- En ausencia de historia familiar o personal de trombosis venosa no cerebral, no existe una clara justificación para evaluar estados protrombóticos como el factor V Leiden u otras mutaciones. Para evitar una muerte por trombosis venosa deberían realizarse 500.000 exámenes. Algunos autores recomiendan estudio de trombofilia si su costo es menor a US$ 9 (15). 4.- En caso de trombosis venosa cerebral en una mujer usuaria de ACO, se debe realizar estudio de trombofilia dada la coexistencia frecuente de ambos factores de riesgo (16). De detectarse alguna trombofilia, además de suspender a permanencia los ACO, debe mantenerse tratamiento anticoagulante (16). CONCLUSIÓN El uso de ACO aumenta el riesgo de ECV hemorrágica e isquémica, tanto arterial como venosa, en todas las poblaciones de mujeres estudiadas. El aumento más sustancial de ECV se observa en los casos de trombosis venosa cerebral, siendo 10 veces más frecuente que la patología arterial o hemorrágica. Por lo tanto, la prescripción de ACO debe hacerse tomando en cuenta la edad de la paciente, los factores de riesgo cardiovasculares, la historia personal o familiar de trombosis venosa y antecedentes de jaqueca. Aún así, existe el doble de riesgo de ECV en usuarias de ACO sin factores de riesgo, que en mujeres que no utilizan este método anticonceptivo.
REFERENCIAS:
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