Las enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central (SNC) tienen un amplio espectro de presentación, difieren en sus hallazgos patológicos, clínica, tiempo de evolución, gravedad y respuesta al tratamiento (1). La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad desmielinizante más frecuente y estudiada del SNC. Las formas agudas de desmielinización del SNC han sido consideradas por algunos autores como variantes agresivas de la EM, sin embargo, existen evidencias patológicas y clínicas para considerarlas enfermedades independientes dentro del espectro de las enfermedades desmielinizantes (2).

Esta revisión esta enfocada a las enfermedades desmielinizantes agudas del SNC, que por su gravedad y repercusión funcional, deben ser reconocidas y tratadas precozmente. Los tratamientos actualmente disponibles están basados sólo en evidencia grado 3 y serán revisados al final del capítulo.

ENCEFALOMIELITIS DISEMINADA AGUDA

La aparición de complicaciones neurológicas después de infecciones virales fue descrita por primera vez en 1724 (3). En 1935, Rivers y Schwentker reprodujeron los hallazgos patológicos de la encefalomielitis asociada a la vacuna contra la rabia, inyectando a monos tejido cerebral normal de conejos, esta fue la primera descripción en un modelo animal de la encefalomielitis alérgica o autoinmune (3).

El término encefalomielitis diseminada aguda, cuyo acrónimo en inglés es ADEM, implica el concepto de una respuesta autoinmune monofásica post infecciosa, post alérgica o post inmunización que afecta a la sustancia blanca del SNC provocando desmielinización. La leucoencefalitis hemorrágica aguda o enfermedad de Weston Hurst y la leucoencefalitis aguda necrotizante son consideradas estados más agresivos de la misma enfermedad (3). Esta última ha sido descrita en niños japoneses y ocasionalmente en occidente (4).

Las infecciones más frecuentes que se asocian a ADEM son cuadros virales inespecíficos del tracto respiratorio superior. Otras infecciones asociadas se enumeran en la tabla 1 (1,2,5,6). ADEM post inmunización ha sido descrita después de la inoculación de vacunas contra: sarampión, rabia, rubéola, tifoidea, hepatitis B, difteria, parotiditis y antitoxina tetánica (1,3,7).

Tabla 1. Infecciones asociadas a ADEM (1,2,5,6)

Sarampión	Adenovirus
Varicela	Hepatitis A y B
Rubéola	Citomegalovirus
Enterovirus	Chlamidia
Epstein-Barr	Legionella
HTLV1	Campilobacter
Herpes tipo 6	Micoplasma pneumoniae
Herpes simples	Listeria monocitogenes
Influenza A y B	Leptospira interrogans

La patogenia postulada para la ADEM es la sensibilización de linfocitos contra el tejido encefálico debido a una reacción cruzada entre antígenos infecciosos o agentes de inmunización y antígenos cerebrales, esto produce una repuesta inflamatoria directa que compromete la sustancia blanca del SNC (3).

Experimentalmente, como ya se mencionó, se han reproducido los hallazgos patológicos de la ADEM al inocular a animales con proteínas cerebrales de otras especies, este cuadro es conocido como encefalomielitis alérgica experimental. En este caso, el antígeno encefálico corresponde a la proteína básica de la mielina (PBM) y a péptidos derivados de ésta (8). Los linfocitos que se sensibilizan a la PBM pueden transferir la enfermedad en forma pasiva provocando desmielinización in vitro (3). Estos linfocitos pueden ser detectados en sangre y LCR de pacientes con ADEM post inmunización contra la rabia, como también a la secundaria a infecciones por sarampión, varicela y rubéola. El hecho de que estos linfocitos no se detecten en todos los casos plantea la existencia de otros antígenos (1,8).

El riesgo de desarrollar una ADEM post inmunización contra la rabia es mayor en pacientes portadores de antígenos de histocompatibilidad HLA-DR9 y HLA-DR17 y menor en los portadores de HLA-DQ7 (3). Esto sugiere una susceptibilidad genética asociada al complejo mayor de histocompatibilidad clase II. Estos alelos son distintos a los asociados a la EM (9).

Una hipótesis alternativa plantea que un virus neurotrópico, como el sarampión, puede infectar y destruir directamente los oligodendrocitos, exponiendo por primera vez su material celular a los linfocitos y sensibilizándolos contra estos. Sin embargo, durante el desarrollo de un ADEM, no se han detectado agentes virales en el encéfalo, hecho que apoya la primera hipótesis (8,10).

Los estudios epidemiológicos han mostrado que la ADEM es más frecuente en el adulto joven y niños, es excepcional antes de los 3 años de edad (6) y no existe diferencia por sexo (1). Su incidencia es mayor en los países en desarrollo y en los que utilizan vacunas contra la rabia con tejido neural de origen animal (11).

La incidencia de la ADEM post sarampión es de 1 en 1.000 pacientes infectados, hasta un 20% son fatales (3). En relación a otras enfermedades virales como varicela y rubéola, la incidencia varía de 1 en 10.000 a 20.000 casos (11).

El estudio anátomo-patológico de pacientes que han sufrido una ADEM muestra una infiltración mononuclear difusa, predominante en los espacios de Virchow-Robin y desmielinización perivenular multifocal (1,8). En los casos de leucoencefalitis hemorrágica aguda, la reacción inflamatoria se asocia a necrosis fibriniode de arteríolas y vénulas, con hemorragias perivasculares por extravasación de glóbulos rojos y edema cerebral grave (3,4,13).

La presentación clínica de la ADEM comienza frecuentemente 1 a 4 semanas después de un cuadro febril, exantema o post inmunización, sin embargo, estos antecedentes pueden estar ausentes hasta en un 30% de los pacientes (1,12).

En la ADEM post infecciosa, los síntomas se inician con la resolución del cuadro febril y se caracterizan por: cefalea, convulsiones y encefalopatía. El paciente puede comprometerse de conciencia pudiendo llegar al coma rápidamente y desarrollar signos focales o multifocales como: déficit motor (hemiparesia, paraparesia), nivel sensitivo, alteración de esfínteres, mioclonías, neuritis óptica, oftalmoplegia, coreoatetosis, mutismo y signos meníngeos (1,3,12,18). Presentaciones atípicas son la psicosis aguda (18) y lesiones cerebrales únicas que pueden simular un tumor cerebral (6).

Las manifestaciones clínicas más frecuentes de la ADEM son: encefalitis (90-96%), mielitis (5-10%) y polirradiculitis (1-7%) (13). Clásicamente, se han descrito algunos síndromes neurológicos característicos de la ADEM: mielitis post sarampión, ataxia cerebelosa post varicela y encefalopatía post rubéola (3).

Existen reportes aislados de pacientes con ADEM a los que se les ha asociado una desmielinización aguda del sistema nervioso periférico (síndrome de Guillain-Barré) (14,15).

La historia natural de la enfermedad es la progresión del cuadro neurológico en días a semanas (hasta un mes), luego comienza la recuperación, que es de velocidad y grado variable (3). Se han descrito casos de progresión más prolongada y de recaídas 2 años después del cuadro inicial, pudiendo o no asociarse a nuevos cuadros infecciosos o post inmune (3), por lo que se recomienda no estimular el sistema inmune (ej: vacunas) hasta seis meses de resulto el cuadro clínico inicial (16).

En los casos con compromiso asimétrico y de curso fulminante, pueden producirse hernias cerebrales debido al aumento de la presión intracraneana, lo que puede provocar la muerte del paciente en pocos días (3).

Dentro de los métodos de diagnóstico destacan las neuroimágenes, el estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR) y la electrofisiología.

Los hallazgos radiológicos no son patognomónicos (17). En la fase aguda de la ADEM la tomografía axial computarizada (TAC) de encéfalo es normal hasta en un 40% de los casos, es útil para el diagnóstico diferencial (18). La resonancia nuclear magnética (RNM) de encéfalo y médula espinal es el método de elección para demostrar el compromiso parenquimatoso precoz (1,14,19). Las alteraciones descritas son: normalidad o disminución de la señal (hipointensidad) en secuencias ponderadas en T1 e incremento de la señal (hiperintensidad) en las ponderadas en T2 (3,18,19,20). La administración de gadolineo produce realce de algunas lesiones (18), lo que refleja la alteración de la barrera hémato-encefálica. En algunos casos este realce puede ser en anillo (18) simulando un tumor o absceso cerebral (14). Las lesiones de la sustancia blanca son difusas, asimétricas, habitualmente bilaterales (19), ubicadas frecuentemente en las regiones parieto-occipitales (12). Otras zonas afectadas son: corona radiada, cerebelo, troncoencéfalo, médula espinal y nervios ópticos (20). La sustancia gris también puede comprometerse, principalmente a nivel de los ganglios basales y tálamos (18,21).

En la leucoencefalitis hemorrágica aguda existe compromiso de la sustancia blanca y gris, la RNM puede mostrar alteración de la señal en los lóbulos temporales, lesiones hemorrágicas difusas y edema cerebral masivo (12)

El LCR es normal en 30 a 70% de los pacientes con ADEM y en 10% de los con leucoencefalitis hemorrágica aguda (3,18). La pleocitosis en pacientes con ADEM es de predominio linfocitario y habitualmente es menor a 300 células por ml., en pacientes con leucoencefalitis hemorrágica aguda el predominio es polimorfonuclear y es mayor a 3000 células por ml. (3,12). El incremento de las proteínas se observa hasta en un 65% de los pacientes con ADEM pero sólo en un 10% es mayor a 100 mg/dl. (3). Un 25% de los pacientes con leucoencefalitis hemorrágica aguda tienen una proteinorraquia mayor a 200 mg/dl.(18). La glucorraquia está dentro de los límites normales en la mayoría de los pacientes (3). Las bandas oligoclonales están presentes en el 25% de los casos y, a diferencia de la EM, desaparecen después de resuelto el episodio (1,3,12).

Los niveles de PBM frecuentemente están elevados (60% de los casos) (18), pero es un hallazgo inespecífico que puede encontrarse también en encefalitis virales (3). La producción intratecal de IgG se demuestra en menos del 10% de los casos (18).

Los cultivos de LCR y las pruebas serológicas son generalmente negativas (3). La detección de microorganismos en biopsia o autopsia de tejido cerebral es muy poco frecuente (11). El uso de la reacción de polimerasa en cadena para detectar fragmentos de ácido nucleico viral se encuentra en estudio (3,12).

El electroencefalograma generalmente es anormal pero inespecífico. Puede mostrar una asimetría difusa de alto voltaje en rango theta-delta, coma alfa o patrón alternante (11,18). Los potenciales evocados somatosensitivos y visuales pueden alterarse si existe compromiso de la médula espinal o tracto óptico respectivamente (18).

El diagnóstico diferencial debe considerar el compromiso directo del SNC por los mismos agentes descritos en la etiología del ADEM, muchos de estos patógenos pueden causar encefalitis infecciosa aguda. En la tabla 2 se señala el diagnóstico diferencial de la ADEM (3,5).

Tabla 2. Diagnóstico diferencial de ADEM (3,5)

Encefalitis herpética	Beçhet
Meningitis bacteriana aguda	Sjögren
Trombosis de seno venoso	Lupus eritematoso sistémico (LES)
Absceso cerebral	Neoplasias: Metástasis múltiples,
Embolia séptica por EBSA	neoplasia multifocal primaria del SNC
Evento inicial de EM	Leucoencefalopatía multifocal
Vasculitis Primaria del SNC	progresiva
Poliarteritis nodosa	Poliomielitis
Churg-Strauss	Síndrome de Reye
Wegener	Neurosarcoidosis

EBSA: endocarditis bacteriana subaguda

La ADEM tiene una mortalidad de 10 a 30%, en los últimos años ha disminuido debido a la terapia inmunosupresora y al tratamiento agresivo del edema cerebral (3,18). La recuperación completa se obtiene en 50% de los casos (1,18), y puede ocurrir incluso en pacientes en coma (13,18). Son factores de mal pronóstico el inicio hiperagudo, convulsiones (3) y coma (18,22).

De los pacientes con leucoencefalitis hemorrágica aguda más del 70% fallece durante la primera semana de la enfermedad (4) y la gran mayoría de los sobrevivientes quedan con secuelas neurológicas como: déficit focal, epilepsia, síntomas psiquiátricos y demencia (4).

Hasta un 35% de los casos típicos de ADEM desarrollarán una EM (23). Son factores predictores: ausencia de una infección asociada, escasa pleocitosis y presencia de bandas oligoclonales en el LCR (1). Las lesiones en la RNM con valor predictivo positivo para el desarrollo de una EM son: compromiso periventricular, existencia simultánea de lesiones que captan y no captan contraste y lesiones infratentoriales (1).

MIELITIS TRANSVERSA AGUDA

La mielitis transversa aguda (MT) es una enfermedad intrínseca de la médula espinal, infrecuente y potencialmente devastadora. En la tabla 3 se señalan sus criterios diagnósticos (24,25,26,27).

Tabla 3. Criterios diagnósticos de Mielitis Transversa (24,25,26,27)

Inicio agudo o subagudo de déficit motor, sensitivo y disfunción esfinteriana. Nivel sensitivo con límite superior bien definido. Ausencia de compresión medular. Progresión máxima dentro de 4 semanas. Ausencia de otras enfermedades: sífilis, sarcoidosis, trauma, MAVespinales e infección por HTLV-1. MAV: malformación arterio-venosa

Las causas de MT se clasifican en idiopática, infecciosa, parainfecciosa, autoinmune y otras (27,28). Aproximadamente dos tercios de los casos son idiopática (24). La mayoría de estos tienen exámenes y seguimiento incompleto (25).

La MT postinfecciosa corresponde al 35 a 45% de los casos y es más frecuente en pacientes menores de 40 años (18,26). Se han reportado casos de MT de curso indolente como forma de presentación en pacientes infectados con HIV y HTLV1 (24). La tabla 4 muestra las infecciones virales y no virales asociadas a MT parainfecciosa.

Dentro de las causas autoinmunes destacan: la primera manifestación de una EM, postinmunización contra la tifoidea, rabia y poliomielitis, LES, esclerodermia, enfermedad mixta del tejido conectivo y vasculitis (28). Otras causas descritas son fármacos como la heroína y sulfasalazina, las neoplasias como el linfoma de células B y la leucemia mielomonocítica (28) y paraneoplásica, fundamentalmente secundaria a carcinoma broncogénico (5).

Tabla 4. Infecciones virales y no virales asociadas a MT parainfecciosa (24,25,28)

Virales	No Virales
Adenovirus Coxsackie A y B Citomegalovirus Echovirus Epstein-Barr Hepatits A Herpes simplex 1,2,6 Herpes zoster Influenza Polio Rubéola Varicela. HIV HTLV 1	Micoplasma pneumoniae Mycobacterium tuberculosis Borellia spp Brucella spp Schistosoma japonicum Treponema pallidum.

La incidencia anual de MT en Estados Unidos de Norteamérica es de 0.46/100.000 habitantes (24). La edad más frecuente de presentación es entre la segunda y cuarta década de la vida, con un aumento entre los 10 a 19 años y 35 a 40 años (26). No existe diferencia por sexo ni variación estacional (24,26). No se ha descrito influencia hereditaria (24).

El estudio patológico muestra necrosis central simétrica de la sustancia blanca y gris, a diferencia de la EM, existe preservación de los vasos sanguíneos de la superficie subpial (28).

Un 30% de los adultos y un 50% de los niños tienen como antecedente una infección viral, 3 a 15 días previos al inicio de los síntomas (24,26). Puede existir un cuadro inespecífico con fiebre (27%), mialgias, rigidez de cuello (13%) y dolor a nivel del segmento medular comprometido, generalmente interescapular (26,12).

Los primeros síntomas neurológicos son parestesias ascendentes y prurito en las extremidades inferiores, posteriormente se compromete la sensibilidad superficial y profunda, y se establece un nivel sensitivo, en un 80% de los casos es a nivel toráxico (24).

El compromiso motor inicial frecuentemente corresponde a una paraplegia flácida. La paraparesia de pacientes con compromiso medular debido a EM, habitualmente es incompleta y espástica (14). Clásicamente, el déficit motor es máximo al primer o segundo día, sin embargo, se han descrito evoluciones hiperagudas en minutos (24). La médula cervical se compromete infrecuentemente (24), por lo que el compromiso de las extremidades superiores ocurre sólo en el 25% de los pacientes y rara vez antecede al de las extremidades inferiores (24).

La disfunción esfinteriana se caracteriza por retención urinaria (vejiga neurogénica flácida) (26) y esfínter anal atónico (5,12). El compromiso del sistema nervioso autonómico puede manifestarse por íleo adinámico, hipertensión o hipotensión arterial, sudoración paroxística e isquemia miocárdica (24).

Los exámenes de laboratorio utilizados en el diagnóstico de la MT son fundamentalmente las neuroimágenes y el estudio del LCR.

La RNM de la médula espinal es indispensable para excluir diagnósticos diferenciales como hematoma y absceso epidural, mielopatía o hernia del núcleo pulposo compresiva (19), evaluar la extensión de la lesión inicial y el seguimiento. En la etapa aguda, la RNM es normal en el 50% de los casos e inespecífica en el resto (19). Se evidencia edema medular caracterizado por engrosamiento focal, hiperintensidad mal delimitada en secuencias ponderadas T2 y en algunas oportunidades realce medular anormal con gadolineo (19,24,29). El compromiso se puede extender a lo largo de varios segmentos medulares (29), en la EM las lesiones son pequeñas y multifocales, lo que explica lo incompleto del síndrome medular (28,29). No es infrecuente que el compromiso clínico no se correlacione con los hallazgos en la RNM (12,24).

El seguimiento con RNM habitualmente muestra una resolución parcial o completa a las semanas de iniciado el cuadro clínico. La RNM encefálica puede ser útil para definir si la MT es un cuadro aislado o la primera manifestación de una EM, en este caso, se observarán lesiones desmielinizantes del encéfalo (28).

El LCR se encuentra alterado en 30 a 50% de los pacientes (24), un estudio prospectivo mostró alteraciones en un 94% de los casos (28). Existe pleocitosis de hasta 10.000 células (linfocitos y polimorfonucleares). El aumento de las proteínas ocurre hasta en el 75% de los pacientes, pudiendo llegar a 500 mg/dl. (12,28). La glucosa y presión de LCR habitualmente están en rangos normales (24) y las bandas oligoclonales son negativas (27,28).

La detección viral ha sido utilizada, pero su utilidad es controvertida. La eficacia de fármacos antivirales, aún utilizados en forma precoz, es desconocida (12).

La resolución del cuadro clínico comienza entre 2 y 17 días de iniciada la enfermedad (24), es máxima los primeros 3 a 6 meses, pero puede continuar por algunos años (24).

Un tercio de los pacientes con MT tienen recuperación completa, en otro tercio es parcial y el tercio restante no logra deambular ni recuperar la función esfinteriana (24,26).

Se consideran factores de mal pronóstico: inicio hiperagudo, presencia de dolor, paraplegia, incontinencia urinaria y ausencia de recuperación a los tres meses de evolución (24). Un patrón electromiográfico de denervación es también considerado de mal pronóstico (30,31). Un trabajo relaciona la presencia de la proteína 14-3-3 en el LCR con escasa o nula recuperación neurológica (32).

Son considerados factores de buen pronóstico: juventud, ausencia de progresión y compromiso medular incompleto, con preservación de las funciones de los cordones posteriores y de los reflejos osteotendíneos (24). Una RNM normal o poco alterada es también considerada de buen pronóstico (28,29)

La MT puede evolucionar a una EM hasta en un 8% de los casos (27,29,33). Los pacientes con lesiones medulares incompletas tienen una mayor probabilidad (80%) (27,29,34).

La recurrencia de MT esta descrita hasta en un 10%, comprometiendo siempre los mismos niveles medulares (29).

NEUROMIELITIS ÓPTICA DE DEVIC

La asociación entre compromiso medular y pérdida visual fue reportada por primera vez en 1870 por Sir Christopher Allbutt (1). Devic en 1894, reunió y publicó 17 casos descritos hasta esa fecha (26). Clásicamente, ha sido considerada como una variante de la EM (5), sin embargo, en la actualidad se la reconoce como una entidad clínica diferente (36,37), que puede presentarse como un síndrome asociado a enfermedades desmielinizantes, infecciosas, del tejido conectivo o endocrinopatías (36,38).

El estudio anatomopatológico muestra lesiones medulares graves, caracterizadas por: necrosis, hialinización de las arterias espinales, cavitación y, en menor grado, desmielinización (38). Estos hallazgos explican su mal pronóstico funcional (5).

A nivel encefálico existe desmielinización de los nervios ópticos y quiasma, sin lesiones intraparenquimatosas al inicio de la enfermedad (39).

Su causa es desconocida, se ha asociado a LES, tuberculosis pulmonar, ADEM y a una gran variedad de auto anticuerpos (38,40,41,42). En un 50% de los pacientes existe el antecedente de un cuadro infeccioso previo (1). Existen reportes anecdóticos de neuromielitis óptica familiar (43).

Clínicamente se manifiesta como una enfermedad monofásica o recurrente caracterizada por una MT aguda grave y neuritis óptica (NO) aguda o subaguda unilateral o más frecuentemente bilateral (80%) (1,37). La MT y la NO pueden ocurrir en forma simultánea o secuencial (37).

El déficit neurológico se desarrolla en horas a días y frecuentemente es precedido de cefalea, náuseas, somnolencia y fiebre (1,38). El compromiso óptico se manifiesta por una súbita y completa pérdida visual, en pocos días puede ser bilateral. El fondo de ojo es normal o con edema de papila (1).

La aparición de NO y de MT en menos de un mes predice un curso monofásico. Las formas recurrentes se caracterizan por que entre ambos episodios hay un intervalo mayor a tres meses (27).

El curso monofásico ocurre hasta en un 45% de los casos, principalmente afecta a jóvenes con un promedio de edad de 27 años, no existiendo diferencia entre ambos sexos (1). La forma recurrente afecta a un 55% de los pacientes, pudiendo recaer la NO o la MT (1). Esta forma es más frecuente en pacientes de mayor edad y mujeres con antecedentes de enfermedades autoinmunes, principalmente LES (1,36,37). En el 50% de los casos la recaída ocurre dentro de los primeros 6 meses, después de 5 años la posibilidad de una recaída es de 18% (37). En los niños, la neuromielitis óptica es una enfermedad más benigna, con excelente pronóstico funcional y ausencia de recaídas (38).

El estudio con RNM habitualmente es normal o inespecífico (37). En los casos en que se evidencia una alteración, las secuencias ponderadas en T2 y T1 con contraste, muestran una hiperintensidad del nervio óptico, quiasma y médula espinal, en este último caso, frecuentemente se comprometen más de tres segmentos medulares (38). En general, el compromiso longitudinal es más extenso que en la EM (1,36). Durante el seguimiento, aparecen lesiones de la sustancia blanca encefálica hasta en un 25% de los casos (1). En la NMO de curso monofásico no se evidencian nuevas lesiones (36).

El estudio del LCR es normal sólo en un 17% de los casos (1). La mayoría de los pacientes presentan pleocitosis (>100 cel/mm³ ó >5 neutrófilos /mm³) (37), proteinorraquia sobre 100 mg/dl. y ausencia de bandas oligoclonales (1).

El pronóstico de las formas monofásica y recurrente difiere. Los pacientes con la forma monofásica pueden tener una recuperación completa o parcial, esto a pesar de que el daño neurológico inicial es más intenso que en la presentación recurrente (36). En la forma recurrente el pronóstico es más ominoso debido a las frecuentes y graves recaídas (37). La gran mayoría de los pacientes quedan con una amaurosis total, muchas veces bilateral y no recuperan la deambulación, incluso pueden desarrollar una falla ventilatoria durante el compromiso de la médula cervical, lo que determina en la mayoría de los casos la causa de muerte (36,37). La sobrevida a 5 años es de 90% para la forma monofásica y 68% para la recurrente (37).

ESCLEROSIS MÚLTIPLE FULMINANTE

Los pacientes con EM pueden tener exacerbaciones agudas y graves, sin embargo, la desmielinización rápidamente progresiva y clínicamente devastadora, como forma de presentación de la enfermedad es infrecuente (12). En 1906, Otto Marburg describió el caso de una paciente que desarrolló un cuadro agudo de cefalea, confusión mental y hemiparesia izquierda, falleciendo a los 26 días de iniciada su sintomatología. El estudio anatomopatológico mostró una extensa desmielinización de la sustancia blanca supratentorial. Desde entonces el cuadro de EM fulminante se conoce con el epónimo de la variante de Marburg (1,5). En 1927, Balo describió un cuadro clínico similar, pero el estudio patológico evidenció múltiples lesiones de la sustancia blanca con un patrón concéntrico de desmielinización y áreas de necrosis focal. Este patrón anatomopatológico de EM aguda se conoce como esclerosis concéntrica de Balo (1).

La causa de esta variante de EM es desconocida. Se la ha asociado a una forma inmadura y poco fosforilada de la PBM, lo que la hace susceptible de ruptura (44). Otros autores han observado depósitos de IgG y activación del complemento en los sitios de destrucción de la mielina (1,45).

En el estudio anatomopatológico, la variante de Marburg se caracteriza por presentar lesiones desmielinizantes más graves que las observadas en la EM típica y en ADEM. Existe una intensa infiltración de macrófagos, daño axonal agudo, necrosis y ausencia de gliosis (46). Destaca el hecho de que todas las lesiones tienen una edad histológica similar (5,46,47).

En la esclerosis concéntrica de Balo, existe necrosis focal con efecto de masa. Micro y macroscópicamente destaca la presencia de formaciones tomaculosas, los que se deben a una alternancia de zonas desmielinizadas con regiones de mielina normal (1).

El cuadro clínico es monofásico, de rápida progresión y clínicamente devastador (1). Se caracteriza por la aparición de hemiparesia o paraparesia, ataxia, oftalmoplegia y compromiso bulbar con disfagia, disartria y falla respiratoria. Puede presentarse con hipertensión intracraneana focal provocando hernias cerebrales (12). Generalmente el paciente fallece antes de un año, debido fundamentalmente a compromiso del troncoencéfalo (1,5,46).

La RNM de encéfalo muestra hallazgos inespecíficos de desmielinización, con lesiones pequeñas irregulares o confluentes que son hipo o isointensas en secuencias ponderadas en T1 e hiperintensas en T2 (12). Se localizan en bulbo raquídeo, protuberancia, sustancia blanca hemisférica y cuerpo calloso. Las lesiones ovoideas periventriculares son características. Se pueden ver lesiones con refuerzo en anillo y grandes áreas confluentes de desmielinización con efecto de masa (12).

El estudio de LCR muestra pleocitosis (10 a 50 linfocitos por mm³) y un discreto aumento de proteínas. Las bandas oligoclonales se detectan hasta en un 40% de los casos (primera manifestación de EM) (12), sin embargo, frecuentemente son negativas debido al corto curso clínico (1).

La EM fulminante se asocia a una alta probabilidad de discapacidad permanente (12). Se consideran factores de mal pronostico: edad sobre 40 años, sexo femenino y extensas lesiones en la RNM (12).

ENFERMEDAD DE SCHILDER O ESCLEROSIS MIELINOCLÁSTICA DIFUSA

En 1912, Paul Schilder publicó el caso de una paciente de 14 años que debutó con síntomas de hipertensión intracraneana y deterioro mental progresivo, falleció a las 19 semanas de iniciada la sintomatología (5). El estudio anatomopatológico reveló una gran área de desmielinización de los centros semiovales, además de pequeños focos de desmielinización similares a los encontrados en la EM (5,48). En la actualidad es considerada una variante de EM (5,49).

Anatomopatológicamente, se caracteriza por presentar lesiones desmielinizantes difusas, a diferencia de las placas focales de la EM, comprometen grandes áreas de la sustancia blanca, habitualmente con necrosis tisular y zonas de cavitación (1). El compromiso de las fibras U subcorticales y de la corteza adyacente también ha sido descrito (1). El término "esclerosis de transición" se usa para designar zonas de desmielinización en placas similares a las observadas en la EM y que confluirán en las lesiones difusa típicas de la enfermedad de Schilder (49).

La enfermedad comienza en la niñez con un cuadro clínico caracterizado por afasia, demencia, signos corticoespinales, pérdida de visión por neuritis óptica con edema de papila o ceguera cortical, signos debido a compromiso de troncoencéfalo como nistagmus y oftalmoplegia internuclear, convulsiones, psicosis aguda y signos de hipertensión intracraneana (1,5,49).

Las neuroimágenes son fundamentales, la RNM de encéfalo muestra extensas áreas simétricas de desmielinización en ambos hemisferios con refuerzo en anillo (1,49).

El estudio del LCR muestra pleocitosis, presencia de PBM en grandes cantidades (5) y puede o no existir síntesis intratecal de inmunoglobulinas y bandas oligoclonales (5,49).

La biopsia cerebral puede ser necesaria en los casos en que las lesiones simulan un tumor intracerebral (39,49).

Se debe considerar dentro de su diagnóstico diferencial a la adrenoleucodistrofia (1), leucoencefalopatía esclerosante subaguda (1,49) y tumores cerebrales (5).

El curso es inevitablemente progresivo, la sobrevida promedio es de 6 años (49). El tratamiento es sintomático, la terapia esteroidal es ineficaz (49).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LAS LEUCOENCEFALOPATÍAS AGUDAS

El compromiso agudo de la sustancia blanca del SNC es causado fundamentalmente por enfermedades desmielinizantes inflamatorias. Existen cuadros clínicos-radiológicos de diversa etiología que pueden simular esta condición, en muchos casos la biopsia cerebral es útil para diferenciar enfermedades potencialmente tratables (50). En la tabla 5 se enumeran las patologías más frecuentes (51).

Tabla 5. Enfermedades clínico-radiológicas que pueden simular una leucoencefalopatía aguda (50,51)

Isquémicas Vasculopatías: CADASIL, Moya Moya, Vasculopatía retino coclear de Susac. Vasculitis: Sistémica, Primaria del SNC, Inducida por drogas.Infarto venoso por trombosis de seno venoso. Metabólicas Citopatías mitocondriales, Déficit de vitamina B12, Mielinolisis pontina y extrapontina. Infecciosas Encefalitis viral, Absceso cerebral, Leucoencefalopatía multifocal progresiva, VIH (primoinfeción e infecciones oportunistas), Panencefalitis esclerosante subaguda. Inducida por radiación Tóxicas Quimioterapia (metrotexato, 5 FU, levamisol), Óxido Nitroso, CO, Heroína. Oncológicas Neoplásicas (Gliomatosis cerebri, Linfoma primario del SNC, Linfoma intravascular), Paraneoplásicas (Encefalitis límbica).

TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES AGUDAS DEL SNC

TRATAMIENTO GENERAL

El tratamiento de soporte es fundamental (6,13,18). La monitorización de las funciones respiratoria, cardiaca, renal y alteraciones hidroelectrolíticas son importantes para detectar y tratar oportunamente las complicaciones médicas (18). El manejo de las convulsiones, hipertemia, dolor e infecciones secundarias es fundamental (6). La monitorización de la PIC puede ser necesaria (13), principalmente en pacientes con EM fulminante (12) y leucoencefalitis hemorrágica aguda (13). El tratamiento oportuno del edema cerebral, con hiperventilación o agentes osmóticos (6,13), puede mejorar el pronóstico (13). En casos de distensión vesical debe usarse cateterismo intermitente. Se debe prevenir la aparición de trombosis venosa profunda de extremidades, escaras de decúbito y espasticidad (13).

En las enfermedades en las cuales existe evidencia de agentes infecciosos (ej: Borrelia burgdorferi, M. Pneumoniae, virus herpes simplex o varicella zoster) en sangre o en otros tejidos, se deben emplear antibióticos o antivirales específicos. En el caso de la infección por virus hepatitis C se ha utilizado experimentalmete interferón alfa (13).

La neurorrehabilitación debe iniciarse precozmente. La terapia física debe ser intensa, la fonoaudiología y el terapeuta ocupacional serán requeridos según necesidad.

TRATAMIENTO INMUNOLÓGICO

No existen trabajos clínicos randomizados ni controlados que muestren eficacia de algún tratamiento específico (6,16,18,52).

Esteroides

Dada la patogenia postulada para estas enfermedades desmielinizantes, la terapia esteroidal, debido a su potente efecto anti-inflamatorio e inmunosupresor, ha sido la más utilizada (6,18).

En ADEM, MT y EM fulminante se ha utilizado metilprednisolona en bolos de 0.5-1 gramo intravenoso (iv) en adultos (22,23,52) y 10 a 30 mg/k/día en niños (7,16,53) por 3 a 7 días. Si existe respuesta, pero con un déficit residual moderado a severo, se continúa con esteroides orales en dosis decrecientes por 2 a 6 semanas (23). Se han descrito recaídas durante o después de la suspensión de los esteroides, debiendo ser reiniciados (6).

En los niños con MT, la respuesta a las megadosis de esteroides es superior a la reportada en los adultos, disminuyendo las secuelas y acortando el tiempo de recuperación de manera significativa (54,55).

PLASMAFÉRESIS

En los casos de ADEM en los que la terapia esteroidal ha sido ineficaz, se ha utilizado plasmaféresis (PF) (52,56,57,58,59). El volumen usado ha sido de 54 ml/kg (52). El numero óptimo de PF no ha sido estandarizado, frecuentemente se usa una cada dos días por dos semanas (52).

Un estudio randomizado de PF en enfermedades inflamatorias desmielinizantes agudas del SNC sugiere que su uso no debe ser considerado como tratamiento inicial, sino reservado para pacientes con déficit severos que no responden a altas dosis de esteroides (52).

INMUNOGLOBULINAS

Se han reportado algunos casos en que el uso de inmunoglobulina se ha asociado a una mejoría clínica espectacular en pacientes que no han respondido a las terapias antes descritas (6,60,61,62,63). La dosis utilizada es de 400 mg/kg/día por 5 días (62). En algunos casos se repite una dosis mensualmente por 3 a 6 veces (6).

TERAPIA COMBINADA

Un reporte describe una paciente con ADEM que mejoró después del uso de esteroides en altas dosis, craniectomía descompresiva e hipotermia a 33-35°C (64).

Existen escasos reportes de pacientes con MT tratados con plasmaféresis o inmunoglobulinas (12). Un trabajo reporta el uso de metilprednisolona en dosis de 7 mg/k/día por 5 días, seguidos de PF día por medio por 14 días, algunos de los pacientes presentaron recuperación neurológica (52).

Si existe sospecha de una leucoencefalitis hemorrágica aguda, se sugiere una terapia agresiva y combinada desde el inicio (13). Se han asociado estroides en altas dosis y PF, al disminuir la dosis de esteroides se inicia ciclofosfamida (65).

Si se demuestra una enfermedad inmunológica subyacente, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, se sugiere utilizar una terapia combinada de esteroides y ciclofosfamida, lo que se ha reportado eficaz en ADEM (6,13) y en MT (66,67,68).

El tratamiento de la EM fulminante con megadosis de esteroides muestra resultados controvertidos (1,69). En los casos refractarios a esteroides se ha descrito el uso de PF e inmunoglobulinas, con resultados variables (52). El uso de azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamida y metrotexato no han mostrado eficacia (12).

En la NMO de Devic existen trabajos que muestran que la asociación de esteroides en altas dosis y azatioprina reduce la frecuencia de los ataques (en los casos recidivantes) y mejora el grado de discapacidad a los 18 meses (42).

OTROS

En los pacientes que se presentan por primera vez con clínica de una enfermedad desmielinizante aguda y tienen lesiones desmielinizantes subclínicas previas en la RNM encefálica, el uso de interferon beta-1a en dosis de 30 ug im semanalmente reduce la tasa de desarrollo de EM clínicamente definitiva hasta en un 50% de los casos durante al menos tres años (70).

Existe un reporte exitoso de un paciente con ADEM que utilizó ácido polysine polynosinico-polycytidylico estabilizado con celulosa carboxymetilo, un potente inductor de interferón con efectos inmunomoduladores (71). Sin embargo, en este único caso reportado, el diagnostico de ADEM ha sido cuestionado (6,18).

En otro reporte, tres pacientes con ADEM recibieron copolimero 1, recuperándose completamente en tres semanas (72). Sin embargo, en EM, el copolimero 1 demora meses en lograr mejoría clínica y radiológica, por lo que se ha postulado que en estos casos la recuperación fue independiente del tratamiento (18).

CONCLUSIÓN:

Las patologías desmielinizantes agudas del SNC corresponde a un grupo heterogéneo de enfermedades. El grupo etario más frecuentemente comprometido es el de los adultos jóvenes, su impacto social y económico es catastrófico. El diagnóstico precoz y tratamiento oportuno pueden permitir, en algunos casos, la recuperación completa a pesar del grave compromiso inicial. El tratamiento general de estos pacientes es fundamental, en la actualidad no existe un tratamiento específico demostrado eficaz para este grupo de enfermedades. El avance en el conocimiento de su etiopatogenia permitirá disponer de terapias específicas y así mejorar el pronóstico funcional de estos pacientes.

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