Durante el periodo del embarazo el 60 a 70% de las pacientes previamente jaquecosas tienen una mejoría en la frecuencia de sus crisis. Esto se ha descrito especialmente en el segundo y tercer trimestre del embarazo (1), y en el caso de migrañas con exacerbación perimenstrual (2,3). Sin embargo, en un grupo de embarazadas (4 a 8%) la jaqueca puede empeorar, hecho más frecuentemente observado en las migrañas con aura. Además en un 10% de los casos puede debutar durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre (1,3). Esta revisión presentará las alternativas de tratamiento para los ataques de migraña durante el embarazo, considerando para esto su eficacia y los potenciales efectos adversos sobre la madre y su futuro hijo.

CONSIDERACIONES FISIOLÓGICAS

La farmacocinética de los medicamentos durante el embarazo está alterada debido a los profundos cambios fisiológicos que ocurren en este periodo: aumento del volumen plasmático, gasto cardiaco, flujo renal y tasa de filtración glomerular en un 30 a 50%. También hay un descenso en la concentración sérica de albúmina en un 20 a 30%, junto a un aumento del volumen de distribución y metabolismo de los fármacos (4). La mayoría de los medicamentos cruzan la barrera placentaria por simple difusión, siendo este proceso más rápido para aquellos con bajo peso molecular (6000 d), menor unión a proteínas y mayor liposolubilidad (5).

Se ha postulado que la elevación de las hormonas sexuales en el embarazo estaría relacionada con los cambios de las características de la jaqueca, especialmente el alza y mantención de niveles de estrógenos, y en particular a una sensibilidad intrínseca de los receptores de estrógeno de neuronas hipotalámicas (6,7). Apoyando esta hipótesis, durante la primera semana post parto, junto con la brusca caída de los estrógenos, se observa un retorno a las características previas de la migraña, describiéndose migrañas postpartum (1,8).

USO DE FÁRMACOS DURANTE EL EMBARAZO

El uso de medicamentos durante el embarazo puede aumentar el riesgo de abortos espontáneos, teratogenicidad, anormalidades del crecimiento fetal y complicaciones perinatales, o producir tardíamente efectos pro-oncogénicos y cambios conductuales o funcionales. Estos efectos adversos dependen de la droga usada, dosis, vía de administración, asociación y periodo de exposición (en relación a los periodos de desarrollo). Es especialmente destacable que desde la implantación (día 7 post concepción) hasta el día 60, es decir, durante el periodo de organogénesis, se producen la gran mayoría de las malformaciones congénitas. Cierto grado de protección existiría durante las primeras 5 semanas, debido a un transporte placentario aún no bien desarrollado. Posterior al periodo de organogénesis también pueden producirse malformaciones en órganos previamente bien formados debido a fenómenos de necrosis y reabsorción (9).

Debido a estos riesgos, se aconseja en general limitar al máximo el uso de fármacos durante el embarazo, sin embargo su uso no está contraindicado si es que las condiciones clínicas de la paciente y las alternativas de tratamiento presentan una buena relación riesgo/beneficio. En algunos casos el riesgo de no tratar crisis severas que provocan dolor intenso, náuseas, vómitos y deshidratación, supera el riesgo potencial que podría tener el uso de algún tratamiento farmacológico.

Se han desarrollado diferentes categorías de riesgo asociado al uso de medicamentos en el embarazo, dos de ellas son la escala de riesgo de la FDA (orientación terapéutica) y el sistema de puntaje de teratogenicidad TERIS (orientado a indicar riesgo teratógeno), aunque en algunos casos con pobre correlación entre una y otra (10). Para cada fármaco que se comentará en este trabajo se indicará su categoría FDA y TERIS (9) (tabla 1). Además se hará mención a la calidad o fuerza de la evidencia sobre la eficacia de estos en los ataques de migraña en población general (11,12,13) (tabla 2).

PRINCIPIOS GENERALES DEL MANEJO DE LA MIGRAÑA

Luego de realizar una completa historia clínica, examen físico y neurológico, el primer punto esencial es establecer un diagnóstico correcto, verificando si cumple los criterios para la migraña sin aura o con aura de la IHS (14) y descartando otras causas, especialmente aquellas más graves que se pueden presentar en una embarazada: hemorragia subaracnoidea espontanea, tumor cerebral, malformación arteriovenosa, sinusitis, meningitis, hipertensión endocraneana idiopática, accidente cerebrovascular, trombosis venosa cerebral, eclampsia, tumor hipofisiario, coriocarcinoma, cefalea post Valsalva, post drogas ilícitas y post coital (9).

Una vez bien establecido el diagnóstico de migraña, se debe explicar a la paciente sobre su condición y discutir las alternativas terapéuticas más razonables, como utilizarlas y qué efectos adversos pueden ocurrir, poniendo hincapié en la seguridad de su uso durante el embarazo. Para elegir la terapia más adecuada se deben considerar la frecuencia, intensidad, grado de disfunción temporal y síntomas asociados. También se deben establecer expectativas realistas sobre los resultados del tratamiento elegido y su duración. Finalmente, se debe acordar con la paciente un plan formal de manejo, considerando la respuesta, tolerancia a los medicamentos y condiciones especiales como embarazo patológico o enfermedades coexistentes; del mismo modo se debe instar a la paciente a identificar factores desencadenantes de jaqueca para su evitación (11).

Si la situación clínica, por frecuencia (3 o más al mes), duración prolongada, intensidad (incapacitante, deshidratación, sufrimiento fetal), y refractariedad de las crisis lo amerita se puede plantear el uso de algún esquema de tratamiento preventivo. Durante el embarazo los medicamentos más utilizados con este fin son: propanolol, fluoxetina, y otros bloqueadores beta-adrenérgicos y antidepresivos. Todos ellos con riesgos fetales descritos (retardo del crecimiento intrauterino) o indeterminados.

FÁRMACOS ESPECÍFICOS PARA LOS ATAQUES DE MIGRAÑA

1) Ergotamina

FDA: X TERIS: Min

Calidad de la Evidencia: grado B

Uso contraindicado durante el embarazo. Demostradamente inducen abortos por efecto uterotónico. La embriotoxicidad y teratogenicidad de la ergotamina han sido demostradas en ratas, a dosis más altas que las usadas en humanos. Sin embargo, estudios con mujeres que -por desconocer su condición de embarazada- han tomado ergotamina no demuestran un aumento en las anormalidades congénitas (15), pero en general se carece de estudios bien diseñados que apoyen su uso seguro durante el embarazo (16).

2) Paracetamol

FDA: B TERIS: N

Calidad de la Evidencia: grado B

Aunque no es considerada como monoterapia de elección en las recomendaciones de la AAN, estudios recientes tipo I muestran su eficacia, con dosis de 1000 mg, en migrañas leves a moderadas (17,18). Incluso en aquellas severas se reportó 25 puntos porcentuales por sobre el placebo, sin embargo en estos ensayos, realizados en población general, se excluyó las jaquecas más incapacitantes (criterio utilizado: vómitos profusos o necesidad de reposo en cama). Dada su seguridad durante el embarazo, se sugiere como tratamiento de primera línea.

3) Cafeína

FDA: B TERIS: N-Min

Calidad de la Evidencia: grado A

Recientemente cambia de categoría C a B de FDA. Su asociación a aspirina y acetaminofeno muestra alta eficacia en el manejo de la crisis (18).

4) Antiinflamatorios no esteroidales

Ibuprofeno y naproxeno: FDA: B* TERIS: N-Min

Indometacina: FDA: B* TERIS: U

Aspirina: FDA: C* TERIS: N-Min

Otros AINEs: FDA: C* TERIS: U

Calidad de la Evidencia: grado A (ibuprofeno,AAS) y B (naproxeno, otros AINEs)

*Todos los AINEs durante el tercer trimestre del embarazo cambian a categoría FDA: D, debido a efectos bien conocidos (prolongación del embarazo, inhibición del trabajo de parto, oligoamnios) y otros postulados (asociación a preeclampsia, hipertensión pulmonar o cierre prematuro del ducto arterioso). La aspirina en las últimas semanas del embarazo se relaciona con alteraciones de la hemostasia en el recién nacido y no se recomienda su uso(9).

5) Triptanes

Sumatriptán: FDA: C TERIS: U

Calidad de la Evidencia: grado A (sumatriptán sc o intranasal)

El mas estudiado es el Sumatriptan, al respecto hay reportes de embrioletalidad y teratogenicidad en conejos, pero esto no se ha reproducido en ratas (9). En estudios dirigidos por los laboratorios, Glaxo Wellcome (sumatriptan) y Merck Research Lab. (Rizatriptan) no se han reportado teratogenicidad, ni complicaciones del recién nacido mayores a las de poblaciones migrañosas (19,20). Aunque otros reportes muestran mayor grado de partos prematuros y recién nacido bajo peso al nacer (21). Por lo tanto creemos que la información disponible actual es insuficiente y no permite su recomendación.

6) Clorpromazina

FDA: C TERIS: N-Min

Calidad de la Evidencia: grado B/C

La mayoría de los estudios indican que su uso es seguro para la madre y el feto si es ocasionalmente indicado en dosis bajas (9,22).

7) Metoclopramida

FDA: B TERIS: Min

Calidad de la Evidencia: B/C

Usada principalmente como terapia adyuvante, para el control de las náuseas y vómitos (11,12,13).

8) Corticoides

Prednisona: FDA: B TERIS: N-Min

Dexametasona: FDA: C TERIS: N-Min

Calidad de la Evidencia: grado C

Tanto la prednisona como la prednisolona no cruzan la placenta con facilidad, representando un muy pequeño riesgo para el feto.

La dexametasona puede producir leucocitosis tanto en la madre como en el recién nacido. Estudios animales demuestran efectos tóxicos fetales, no observados en humanos (9,22).

9) Opiáceos

Codeína: FDA: C* TERIS: N-Min

Morfina,metadona,meperidina: FDA: B* TERIS: N-Min

Calidad de la Evidencia: grado A (orales) y B (endovenosos)

*Todos los narcóticos durante el tercer trimestre del embarazo cambian a categoría D de la FDA, porque pueden producir adicción materna o neonatal. La codeína usada en el primer y segundo trimestre se ha asociado a malformaciones congénitas mayores en humanos. La morfina, metadona y meperidina probablemente no son teratogénicos (9, 22).

10) Sulfato de magnesio

FDA: C TERIS: U

Calidad de la Evidencia: grado C

La administración endovenosa de esta sustancia se ha planteado como una atractiva y segura alternativa al uso de ergotaminas y triptanes en el caso de que estos estén contraindicados: embarazo, enfermedad coronaria, infarto miocárdico reciente (23,24,25). En el embarazo su uso está aprobado como droga de elección para pre-eclampsia y eclampsia, y puede ser usada como anticonvulsivante. Su utilización para ataques de migraña tendría también un sustento teórico, basado en la relación o rol de la hipomagnesemia durante las crisis jaquecosas (26,27).

MEDIDAS NO FARMACOLÓGICAS

Sólo se mencionarán las distintas alternativas disponibles y las evidencias sobre su eficacia.

Los tratamientos no farmacológicos se pueden subdividir en conductuales y físicos. Entre los primeros está el entrenamiento de relajación, la terapia de bioretroalimentación, y el entrenamiento congnitivo-conductual (manejo del stress). Las terapias físicas incluyen la acupuntura, manipulación cervical y terapia de movilización (11,28). Otros tratamientos no clasificados son la hipnosis, la homeopatía y otras de las así llamadas naturoterapias.

Para las crisis jaquecosas se reportan casos anecdóticos de medidas no farmacológicas eficientes, las más destacables son el sueño, la aplicación de frío o presión en la cabeza, que se recomienda como medida grado B. Las terapias conductuales poseen una evidencia grado A para profilaxis de la migraña en población general y grado B para su uso asociado a fármacos preventivos. Aún no existen sólidas recomendaciones basadas en la evidencia para otras terapias no farmacológicas de los ataques de migraña o su prevención (11,28).

CONCLUSIONES:

Durante el embarazo se dispone de un número más reducido de alternativas terapéuticas para tratar los ataques de migraña, su elección deberá ser considerada en cada caso en particular, en conjunto con su obstetra, según el trimestre del embarazo y tomando en cuenta los potenciales efectos beneficiosos y deletéreos de cada opción. En la tabla 3 se presenta un esquema para el tratamiento basado en la información entregada. Las nuevas terapias (triptanes) podrían ser buenas alternativas, pero es necesario esperar estudios que confirmen sólidamente su seguridad para el feto y la madre.

TABLA 1 : Categorías para el uso de Fármacos en el embarazo

Categorías FDA	Riesgo TERIS
A: estudios controlados en humanos no demuestran riesgo	N: Ninguno; N-Min: ninguno-mínimo
B: No hay evidencias de riesgos en humanos, pero no hay estudios controlados en humanos	Min: mínimo
C: Riesgo en humanos no establecido	U: indeterminado
D: Evidencia positiva de riesgo a humanos de estudios humanos o animales	Min-S: mínimo-pequeño
X: Contraindicado en embarazo	H: alto

Nota: No existe equivalencia FDA para los riesgos TERIS S: pequeño, S-Mod: pequeño-moderado y Mod: moderado.

TABLA 2 : Grados de Calidad de la Evidencia

CALIDAD DE LA EVIDENCIA

Grado A: varios ensayos clínicos aleatorios bien diseñados, directamente relacionados con la recomendación.

Grado B: alguna evidencia de ensayos clínicos aleatorios, pero sin soporte científico óptimo

Grado C: recomendación de consenso de expertos

Tabla 3 :Alternativas de tratamiento farmacológico para los ataques de jaqueca durante el embarazo

Trimestre	Leve a Moderada	Intensa/Estado Jaquecoso
I-II	Oral: Acetaminofeno 1000mg Acetaminofeno asociado a cafeína 60mg (< 300 mg/día) Ibuprofeno 400-600mg Naproxeno 275-550mg Parenteral: Diclofenaco sódico 75mg im Ketoprofeno 100mg ev Betametasona 4 mg ev Dexametasona 4mg ev	Oral: Acetaminofeno+cafeína 60mg (< 300 mg/día) Ibuprofeno 400-600mg Naproxeno 275-550mg Prednisona 1mg/kg/día Parenteral: hospitalizada Diclofenaco sódico 75mg im Ketoprofeno 100mg ev Betametasona 4 mg ev Dexametasona 4mg ev Meperidina 50 mg im,sc,ev Morfina 5-10 mg sc,ev Clorpromazina 12.5-25mg ev Metoclopramida 10 mg ev Sulfato de Magnesio 1 gr ev Considerar Sedación con Benzodiazepinas
III	Oral: Acetaminofeno 1000mg Acetaminofeno asociado a cafeína 60mg (< 300 mg/día) Acetaminofeno asociado a codeína 15-60 mg Prednisona 1mg/kg/día Parenteral: Betametasona 4 mg ev Dexametasona 4mg ev Clorpromazina 12.5-25mg ev Metoclopramida 10 mg ev ?Sulfato de Magnesio 1 gr ev	Oral: Acetaminofeno asociado a cafeína 60mg (< 300 mg/día) Acetaminofeno asociado a codeína 15-60 mg Prednisona 1mg/kg/día Parenteral: hospitalizada Betametasona 4 mg ev Dexametasona 4mg ev Clorpromazina 12.5-25mg ev Metoclopramida 10 mg ev Sulfato de Magnesio 1 gr ev ?Meperidina 50 mg im,sc,ev ?Morfina 5-10 mg sc,ev ?? Ketoprofeno 100mg ev Considerar Sedación con Benzodiazepinas

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