I.- EPILEPSIA CATAMENIAL

La evolución de la epilepsia en brotes es frecuente en ambos sexos. Dentro de las mujeres destaca un subgrupo con periodos cíclicos de exacerbación de las crisis, que se producen en estrecha relación con ciertas fases del ciclo menstrual, forma de epilepsia a la que se denomina catamenial (derivado de catamenia, del griego ____ y _____, menstruación).

A) Definición y frecuencia

No hay actualmente una definición universalmente aceptada para el término epilepsia catamenial, lo que evidencia falta de consenso al respecto. La expresión se usó inicialmente para describir la ocurrencia de crisis exclusivamente durante el período menstrual, sin embargo actualmente se usa también ante patrones de exacerbación de crisis durante las reglas. Herzog y cols. (1) proponen una definición basada en la intensidad del incremento de las crisis, exigiendo "aumento al doble del promedio diario de crisis en la fase de exacerbación, respecto de la basal".

La frecuencia de la epilepsia catamenial es extremadamente variable y depende de los criterios usados para definirla. Duncan y colaboradores (2), en un trabajo que reunió a 40 mujeres (y utilizando criterios más bien estrictos: aparición de un 75 % de las crisis en período perimenstrual, días — 4 a 6 del ciclo) reportaron que el 12.5 % de las mujeres con epilepsia tenía exacerbación catamenial. Autores que usan definiciones menos estrictas, muestran exacerbación catamenial de las crisis en hasta un 78 % de las mujeres con epilepsia. En cambio, si se toma otra definición, como la propuesta por Herzog y citada arriba, aproximadamente un tercio de las mujeres con epilepsia intratable cumpliría con dicho criterio (3). Este mismo autor publicó en 1997 (1) un trabajo donde se estudiaron 184 mujeres con crisis parciales complejas; en esta investigación los autores definieron tres patrones de epilepsia catamenial, mediante el uso de diario de crisis, calendario de reglas y medición de progesterona sérica durante la mitad de la fase lútea, patrones que se describen a continuación:

PATRÓN CATAMENIAL	DÍAS DEL CICLO
1.- Perimenstrual	-3 a +3
2.- Periovulatorio	10 a 13
3.- Segunda mitad ciclo con fase lútea anormal	10 a 3 (Ovulación determinada por nivel progesterona día 22).
Día 1: inicio de la regla. Niveles de progesterona > 5 ng/ml se consideraron ovulatorios.

Respecto de la frecuencia relativa de cada uno de estos patrones, encontraron que el 71.4 % de las mujeres con epilepsia catamenial presenta el primer patrón (perimenstrual), en concordancia con otros autores.

B) Identificación

Como es fácil de ver, el reconocimiento de la epilepsia catamenial y de su tipo de patrón requiere instruir a las pacientes en la confección de diarios de crisis confiables además de calendario de las reglas. Para una evaluación más objetiva del último patrón (de segunda mitad del ciclo con fase lútea anormal), es necesario la determinación de progesterona sérica durante la mitad de la fase lútea (día 22 del ciclo, considerando el inicio de la regla como el día 1); niveles de progesterona mayores de 5 ng/ml se consideran como ovulatorios.

Aunque el diario de crisis nos aportará la frecuencia, tipo, ritmo horario, etc, y nos permitirá una clara identificación de los brotes es también muy importante considerar además la percepción de la paciente respecto del comportamiento de las crisis durante el ciclo menstrual. La historia clínica debe incluir diversos otros aspectos, tales como tipo de fármacos antiepilépticos usados (inductores enzimáticos o no), dosis, niveles y tolerancia. También se deben consignar antecedentes tales como la edad de la menarquia, inicio o no de la epilepsia en relación a cambios de fase en la vida reproductiva, variaciones en el patrón de las crisis relacionados con la introducción de anticonceptivos o terapia de suplementación hormonal, evidencias de disfunción ovárico-endocrina en el calendario de reglas, etc. La presencia de irregularidades menstruales y períodos anovulatorios debe ser indicación de evaluación endocrina y ginecológica. Como se ha mencionado, eventualmente puede requerirse la medición de niveles de progesterona en la mitad de la fase lútea, si se sospecha que, aunque no haya rebrote de crisis en los períodos perimenstrual y periovulatorio, pudiera haberlo en la fase lútea.

En relación a estos patrones de exacerbación catamenial de las crisis tampoco hay consenso acerca de si sólo es propio de las epilepsias generalizadas, parciales o ambas. Herzog describe que tanto las crisis parciales complejas como las secundariamente generalizadas presentan los tres tipos de exacerbación catamenial (1). Por otra parte Backstrom menciona que este patrón sólo se observa en las crisis generalizadas y Helmchen lo describe sólo en las parciales.

C) Fisiopatología

Los estudios practicados en orden a establecer las causas de la epilepsia catamenial han demostrado que el aumento de la frecuencia de las crisis se produce en las fases del ciclo menstrual caracterizadas por una elevada proporción de estrógenos versus progesterona. Dentro del ciclo menstrual humano hay tres situaciones donde se manifiesta esta condición: a) fase ovulatoria (peak de estrógenos), b) fase perimenstrual (caída de la progesterona con predominio relativo de los estrógenos) y c) ciclos con fase lútea anormal, en los que los niveles de estrógenos siguen altos durante toda la segunda mitad del ciclo, por ausencia del alza normal de la progesterona en esta etapa.

Se sabe experimentalmente que los estrógenos tendrían un efecto proconvulsivante mientras que, a la inversa, la progesterona actuaría como anticonvulsivante. Los cambios catameniales de estas hormonas, al inducir tanto modificaciones estructurales como funcionales, predispondrían al circuito hipocampal a hiperexcitabilidad y convulsiones (4). Así, se ha descrito en modelos animales que durante la fase estrogénica, cuando el umbral convulsivante llega al mínimo, aumenta el número de espinas dendríticas y sinapsis excitatorias en las células piramidales CA1 del hipocampo. Por otra parte, el tratamiento con estradiol también aumenta estas espinas y las sinapsis excitatorias, disminuyendo asimismo el umbral convulsivante. Por último el estradiol también aumenta tanto la ligazón del glutamato al receptor NMDA como la sensibilidad de las células morfológicamente alteradas a ese receptor, todo lo cual redunda en mayor excitabilidad.

Por el contrario, en modelos animales la progesterona deprime las descargas neuronales y epileptiformes, eleva el umbral convulsivante en ratas hembras y además potencia la inhibición sináptica mediada por GABA, a través de su metabolito alopregnanolona, el que actúa como modulador alostérico positivo en el receptor GABA-A facilitando la apertura de los canales de cloro y prolongando la acción inhibitoria del GABA sobre las neuronas. La administración crónica de progesterona reduce las espinas dendríticas CA1 hipocampales y las sinapsis excitatorias más rápidamente que si sólo se suspenden los estrógenos.

Evidencia en el mismo sentido se ha obtenido a partir de algunas observaciones clínicas. Logothetis y Harner encontraron que la administración intravenosa de estrógenos conjugados aumentó las descargas epileptiformes en 11 de 16 mujeres, con crisis clínicas en 4 de ellas. Por otro lado Backstrom observó que la infusión intravenosa de progesterona disminuye significativamente la frecuencia de espigas en 4 de 7 mujeres con epilepsia parcial.

El conjunto de esta evidencia muestra que, tanto en animales como en humanos las hormonas ováricas (estrógenos y progesterona) alteran la excitabilidad neuronal, de modo distinto e inverso, lo que explicaría las oscilaciones en la frecuencia de crisis que se observan frecuentemente en el ciclo menstrual.

Otros mecanismos involucrados incluyen la caída perimenstrual de los niveles de anticonvulsivantes causada por el brusco descenso de los niveles hormonales y alteraciones del equilibrio hidro-electrolítico con retención de líquido (5).

D) Intervenciones Terapéuticas

Como en cualquier epilepsia el objetivo es la optimización del tratamiento anticonvulsivante. No existe a la fecha un tratamiento específico y los esfuerzos están dirigidos al control de los brotes. En este contexto es útil el uso de niveles plasmáticos como guía para los ajustes de los anticonvulsivantes. Como parte de las estrategias empleadas está el uso de dosis suplementarias de anticonvulsivantes durante el periodo perimenstrual y la adición de benzodiazepinas y acetazolamida (5). Dentro de las benzodiazepinas el Clobazam usado intermitentemente es beneficioso y bien tolerado, en dosis de 10-30 mg/día, mantenido por hasta 10 días durante el periodo perimenstrual. La acetazolamida (6), un inhibidor de la anhidrasa carbónica que también aumenta los niveles cerebrales de GABA y tiene un efecto anticonvulsivante, presentaría en esta entidad una de sus mejores indicaciones. Se sugiere comenzar a usarla 10 días antes del probable inicio de la regla y mantenerla por un total de 11-14 días, en dosis de 10 mg/kg. Su uso intermitente evita el rápido desarrollo de tolerancia, su gran limitante.

En relación al tratamiento hormonal medidas conducentes a la supresión de los estrógenos o aumento de la progesterona, teóricamente útiles para el control de las exacerbaciones catameniales, tienen efectos colaterales que las hacen inaplicables. No se ha demostrado que el uso de anticoncepción hormonal oral con dosis bajas de estrógenos y altas de progesterona disminuya el incremento catamenial de las crisis. Las progestinas sintéticas pueden reducir la frecuencia de crisis pero en dosis supresoras de la menstruación y con efectos colaterales indeseables (sedación, depresión, acné, dolor mamario y metrorragia). La suplementación con progesterona natural (oral o en supositorios) estaría especialmente indicada en mujeres con fase lútea anormal (5). Sin embargo toda vez que se contemple el uso de cualquier terapia de esta índole debe haber referencia al ginecólogo y manejo coordinado entre ambas especialidades.

II.- EPILEPSIA Y ANTICONCEPCIÓN HORMONAL

Un problema significativo que deben afrontar las mujeres epilépticas es la reducción de la eficiencia de los anticonceptivos hormonales, producida por varios medicamentos antiepilépticos, que las expone a un embarazo no deseado, con el riesgo de aumento de crisis y teratogenicidad de los anticonvulsivantes (7). La falla de la anticoncepción hormonal es significativamente más alta en pacientes epilépticas no tratadas comparadas con epilépticas no tratadas o no epilépticas y es aún mayor con el uso de contraceptivos en "minidosis", que contienen menor cantidad de estrógenos(8). Se ha descrito que los antiepilépticos inductores enzimáticos (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) disminuyen la eficiencia de los anticonceptivos hormonales mediante a) inducción del sistema microsomal hepático que lleva a un aumento de la metabolización de las hormonas sexuales y b) aumento de la síntesis hepática de globulinas que se unen a las hormonas sexuales, lo que disminuye su fracción libre y por ende su actividad; como resultado final se requieren mayores dosis de estradiol para evitar la ovulación (9). Si bien lo anterior nunca se ha probado directamente, la no ocurrencia de este fenómeno con los antiepilépticos no inductores (p.e. ácido valproico) constituye un fuerte argumento a su favor. La presencia de hemorragia intermenstrual en esta situación constituye un signo de mal funcionamiento de los anticonceptivos, y debe plantear la posibilidad de falla anticonceptiva. Sin embargo, la ausencia de este fenómeno no descarta una reducción de eficacia de los anovulatorios.

INDUCTORES ENZIMÁTICOS	NO INDUCTORES
Fenitoína Fenobarbital Carbamazepina Oxcarbazepina Primidona Topiramato	Ácido valproico Lamotrigina Gabapentina Vigabatrina

Recomendaciones para pacientes epilépticas que requieran anticoncepción hormonal (10):

• Idealmente uso de antiepilépticos no inductores.
• Evitar uso de minidosis especialmente si existen antecedentes de ciclos irregulares y hemorragia intermenstrual.
• Si se están usando antiepilépticos inductores el anticonceptivo debe tener al menos 50 mcg de estrógenos.
• En el caso de uso de Medroxiprogesterona IM, el intervalo de administración debe acortarse (cada 6-8 semanas).

   

III.- MENOPAUSIA

Este es un tema poco tratado en la literatura. En general se describe que esta etapa de la vida de la mujer tendría efectos variables sobre la frecuencia de las crisis (11). Conviene, para una mejor comprensión del tema recordar que la perimenopausia corresponde al comienzo de las reglas irregulares, periodo durante el cual se mantiene una proporción estrógenos/progesterona alta y errática, lo que como ya se discutió, al menos en términos teóricos favorecería la ocurrencia de crisis. El término menopausia propiamente tal se refiere a la ausencia de reglas durante un año, con niveles de estrógenos prácticamente nulos, lo que de nuevo teóricamente favorecería un mejor control de los ataques epilépticos. Hay algunas sugerencias de que las crisis mejorarían en la menopausia si hay antecedentes de patrón catamenial, con crisis de inicio tardío y bien controladas. Así, Harden y cols. (12) encontraron que el 68% de las mujeres con antecedentes de patrón catamenial disminuía la frecuencia de crisis durante la menopausia; en cambio, las pacientes sin este antecedente, mostraban reducción del número de crisis en sólo el 24% de los casos. Por el contrario, durante la perimenopausia se observa un claro aumento en la frecuencia de las crisis, especialmente en mujeres con antecedentes de patrón catamenial. Finalmente el uso de tratamiento de sustitución hormonal durante la menopausia se correlaciona con un aumento en la frecuencia de las crisis.

En resumen, el antecedente de patrón catamenial de exacerbación de las crisis se asocia frecuentemente a una disminución de la frecuencia de crisis durante la menopausia, pero hay un aumento de los episodios epilépticos durante la perimenopausia. De gran importancia es también el aumento en la frecuencia de crisis relacionada al tratamiento de sustitución hormonal, que debe alertar al tratante por cuando debe estar atento a esta posibilidad. Todos estos cambios son coherentes con la repercusión que los estrógenos presentan sobre el umbral convulsivante

IV.- TRASTORNOS REPRODUCTIVOS

Las mujeres epilépticas presentan frecuentemente trastornos reproductivos variados tales como infertilidad, alteraciones endocrinas, ováricas y del ciclo menstrual, incluidos ciclos anovulatorios. En relación a las hormonas hipofisiarias se describen cambios en la concentración basal de prolactina, de la hormona luteinizante (tanto en la secreción basal como pulsátil) entre otros, permaneciendo la incógnita de si estas alteraciones son causadas por las crisis o son más bien secundarias al tratamiento anticonvulsivante. Mejor conocido es el efecto sobre los esteroides adrenales y gonadales, cuya reducción en la concentración se estima secundaria a los efectos de los antiepilépticos inductores sobre el sistema enzimático P450, que aumentan su metabolismo. Además, como ya se dijo, estos fármacos aumentan la síntesis de globulinas que se ligan a los estrógenos y progesterona y disminuyen sus fracciones libres (13). La mujer epiléptica tiene más frecuentemente ciclos anovulatorios (23% versus 10% en controles), proporción que aumenta a más de un tercio en mujeres con epilepsia del lóbulo temporal. Según Morrell y cols. se ha encontrado hasta un 25% de ovario poliquístico en mujeres epilépticas, diagnosticado con ultrasonido (12% en controles), cifra que aumenta a 50% en pacientes que ingieren ácido valproico. No se ha establecido fehacientemente si la aparición de esta anormalidad es producto de la epilepsia o si es secundaria al tratamiento anticonvulsivante.

Los trastornos reproductivos de la mujer epiléptica, son con toda seguridad multifactoriales. Por ejemplo, para explicar cómo la epilepsia puede inducir ovario poliquístico se ha postulado que las descargas epilépticas del lóbulo temporal pueden comprometer la secreción pulsátil de la hormona luteinizante y por esa vía favorecer la aparición de ovario poliquístico. Estas mismas descargas temporales pueden alterar el circuito hipotálamo-hipofisiario y la liberación de hormonas hipofisiarias y ováricas, lo que lleva a las mujeres con epilepsia del lóbulo temporal a presentar además otros trastornos endocrinos e irregularidades menstruales de origen distinto al ovario poliquístico. Por su parte algunos fármacos antiepilépticos, como el ácido valproico, pueden aumentar los niveles de andrógenos, lo que lleva también a cambios reproductivos del mismo tipo.

Todos lo anteriormente mencionado determina disminución de la fertilidad en la mujer epiléptica, que afecta más a las portadoras de epilepsia parcial (14). La fertilidad (considerando recién nacidos vivos) en mujeres con epilepsia está disminuida entre un 69 y 85% respecto de la población general. Schupf y Ottman (15) encontraron que sólo el 37% de las mujeres epilépticas tenía posibilidades de quedar embarazada en comparación con sus parientes no epilépticas. A los cambios hormonales causantes de infertilidad debe agregarse una mayor tasa de abortos (el doble de las controles) y complicaciones obstétricas.

REFERENCIAS:

1. Herzog AG, Klein P, Ransil BJ. Three patterns of catamenial epilepsy. Epilepsia 1997;38:1082-1088.
2. Duncan S et al. How common is catamenial epilepsy? Epilepsia 1993;34:827-831.
3. Klein P, Herzog AG. Hormonal effects on epilepsy in woman. Epilepsia 1998;39 (Suppl 8): S9-16.
4. Woolley CS, Schwartzkroin PA. Hormones and the brain Epilepsia 1998;39 (Suppl 8): S2-8.
5. Zahn Catherine. Catamenial epilepsy: clinical aspects. Neurology 1999; 53 (Suppl 1): S34-37.
6. Uthman BM, Wilder BJ. Less commonly used antiepilptic drugs. In: Wyllie E ed. The treatment of epilepsy. Philadelphia: Lea and Febiger, 1993: 968-969.
7. Holmes LB, Harvey EA, Coull BA et al. The Teratogenicity of Anticonvulsant Drugs NEJM 2001, 15 (344):1132-1138
8. Herzog AG. Disorders of reproduction and fertility. In: Engel J,Pedley T eds. Epilepsy comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997:2017-2018.
9. El-Sayed Yasser Y. Obstetric and gynecologic care of woman with epilepsy. Epilepsia 1998;39 (Suppl 8): S17-25.
10. Guberman Alan. Hormonal contraception and epilepsy. Neurology 1999; 53 (Suppl 1): S38-40.
11. Lee Mary Anne. Epilepsy in the menopause. Neurology 1999; 53 (Suppl 1): S34-37.
12. Harden CL et al. The effect of menopause and perimenopause on the course of epilepsy. Epilepsia 1999;40:1402-1407.
13. Martha J. Epilepsy in women: the science of why it is special. Neurology 1999; 53 (Suppl 1): S42-48.
14. Morrell Martha J. Effects of epilepsy on women,s reproductive health. Epilepsia 1998;39 (Suppl 8): S32-37.
15. Schupf N, Ottman R. Likeliwood of pregnancy in individuals with idiopathic/cryptogenetic epilepsy: social and biological influences. Epilepsia 1994;35:750-756.