Introducción.

Desde que Imbach en 1981 empleó inmunoglobulina intravenosa (IgIV) en altas dosis para tratar el púrpura trombocitopénico inmune en niños (1), su uso se ampliado a un gran número de otras patologías. De entre ellas destacan las inmunodeficiencias y ciertas enfermedades autoinmunitarias.

En los últimos año hemos visto que en neurología esta terapia ha tenido un especial auge, posibilitando una alternativa terapéutica frente a patologías que, o no tenían tratamiento o estos eran muy engorrosos y con resultados cuestionables (2, 3). No obstante, es necesario tener una visión crítica frente a su uso (4, 5), considerando para ello la evidencia disponible en la literatura (3).

La presente revisión tiene por objeto describir las principales características farmacoclínicas de la IgIV, actualizar lo que se sabe sobre su mecanismo de acción, analizar sus indicaciones potenciales con especial énfasis en aquellas respaldadas por la evidencia. Además se hace mención a las reacciones adversas y a sus contraindicaciones.

 

Aspectos farmacoclínicos.

  1. Composición y Preparación (2): Cada partida de IgIV proviene de plasma humano fraccionado de alrededor de entre 3000 y 1000 dadores. Este producto se purifica enzimáticamente a pH bajo y se fracciona. Luego se estabiliza con glucosa, sucrosa, maltosa, manitol o albúmina. El resultado final es una preparación que contiene un 95% de IgG, menos de un 2,5% de IgA, una cantidad casi indetectable de IgM, péptidos inmunomoduladores, CD4 y CD8 solubles y anticuerpos contra antígenos, virus y bacterias.
  2. Dosis y esquemas: Los esquemas utilizados se desprenden de los primeros estudios que utilizaron con éxito la IgIV en Síndrome de Guillain-Barré (SGB) (6) y su aplicación depende en forma importante de la tipo de evolución de la enfermedad en cuestión (monofásica, crónica o recurrente). En general la dosis que se recomienda cuando se utiliza como dosis única o inicial es de 0,4 gr/kg/día por 5 días completando 2gr/kg. En algunos estudios de tratamiento de SGB en niños se han utilizado esquemas como 1 gr/kg/día por 2 días 7 o incluso 2 gr/kg por una vez (8). Tanto en la polirradiculopatía inflamatoria crónica desmesmielinizante (CIDP) (9, 10) como en dermatomiositis (DM) (11) se ha probado la utilidad de dosis subsecuentes de 1gr/kg por vez.
  3. Farmacocinética (2): Después de la infusión de IgIV el nivel sérico aumenta 5 veces y luego declina en alrededor de 50% en 72 hrs.(etapa de redistribución), volviendo a lo normal en forma más progresiva dentro de 21 a 28 días. Durante las primeras 48 hrs. después de la infusión el nivel de Ig en el líquido cefalorraquideo (LCR) aumenta hasta el doble, ya que la IgIV penetra fácilmente al sistema nervioso central (SNC), pero se normaliza al cabo de una semana.

 

Mecanismos de acción (2,5,12,13).

  1. Inactivación de complemento. Se ha demostrado tanto in vitro como en seres humanos que la IgIV se une a compuestos del complemento (C3b) inactivando su cascada. Lo anterior tendría una especial importancia en miopatías inflamatorias (dermatomiositis) y en neuropatías desmielinizantes como el SGB.
  2. Acción sobre linfocitos. Se han demostrado cambios in vitro tanto en linfocitos CD4 como CD8, con posible competencia en el reconocimiento de antígenos.
  3. Acción sobre linfocitos B. El exceso de Ig circulante provoca un bloqueo tanto anti-idiotipo como por unión a receptor CD5 en la superficie de los linfocitos B, provocando un "down regulation" en la producción de Ig.
  4. Bloqueo del receptor Fc e interferencia con la fagocitosis mediada por receptor. La porción Fc de la IgIV se une competitivamente a los receptores Fc presentes en la superfie celular, impidiendo la acción los autoanticuerpos. Además provoca un down regulation e inactivación de los receptores FcRn que median la fagocitosis de Ig, con lo cual al cortar su recirculación citoplasmática aumenta globalmente su catabolismo .
  5. Bloqueo anti-idiotipo de autoanticuerpos. La IgIV reconoce y se une a la fracción F(ab) de la Ig que actúa como autoanticuerpo, inactivándola. Este mecanismo tendría importancia tanto en el SGB como en el CIDP.
  6. Acción sobre citoquinas. La IgIV contiene anticuerpos de alta afinidad contra interleukina 1a, interleukina 6 y contra el factor de necrosis tumoral, provocando su inactivación y una disminución en su producción.
  7. Efecto sobre la remielinización. Se ha vinculado al anticuerpo monoclonal IgMk como estimulador tanto de precursores como de oligodendrocitos maduros para proliferar y diferenciarse. Este fundamento teórico justifica su empleo en esclerosis múltiple.

 

Indicaciones.

A continuación se describen las principales indicaciones de IgIV . En la Tabla 1 se hace un resumen de aquellas más respaldadas por la evidencia. En la Tabla 2 se describen otras indicaciones con reportes solo aislados.

  1. Sindrome de Guillain-Barré. Aunque la fisiopatología exacta aún no se conoce, los mecanismos de inmunidad celular y humoral están claramente implicados en esta enfermedad. El primer estudio randomizado y placebo controlado con IgIV apareció en 1992 6 y mostró una mejoría en la función motora moderada dentro de las primeras cuatro semanas en comparación con los controles. Otro estudio multicéntrico y multinacional, no demostró una diferencia significativa en la mejoría y en la frecuencia de recaída entre el uso de plasmaféresis y IgIV (14). Esto último evidenciado sólo para cuando la IgIV se utiliza dentro de las 2 primeras semanas después del inicio de la enfermedad. Por lo tanto la decisión de cual de estas terapias usar como primera línea de tratamiento, considerando que su costo y eficacia es similar, dependerá de cada paciente en particular. No se ha establecido exactamente su utilidad en las variedades axonales de SGB, como tampoco después de los primeros 14 días.
  2. CIDP. Al contrario del SGB, el cual tiene una evolución monofásica, la CIDP requiere de una terapia a largo plazo para mantener el beneficio. Aunque la terapia de elección de esta enfermedad son los corticoides (2) hay ocasiones en que ellos están contraindicados o, dada la gravedad del cuadro, no se puede esperar a que actúen. En estudios controlados randomizados se ha demostrado una eficacia similar entre el uso de plasmaféresis y de IgEV en el tratamiento de estos pacientes (9, 10). Por períodos prolongados, se ha observado una mayor frecuencia de complicaciones con el uso de plasmaféresis en comparación con la IgIV (15); por lo que es preferible el uso de IgIV si los corticoides son inefectivos, reservando la plasmaféresis como tratamiento en caso de falla de la IgIV. A pesar de esto faltan más estudios para confirmar que la terapia de mantención con 1 gr/m es satisfactoria.
  3. Neuropatía Motora Multifocal. Esta enfermedad se caracteriza por bloqueos de conducción en los axones motores, la presencia de anticuerpos contra el gangliósido GM1 y porque no responde a corticoides ni plasmaféresis. A corto plazo se ha demostrado que responde al uso de IgIV, disminuyendo la sintomatología y los bloqueos de conducción, pero no la presencia de estos anticuerpos in vitro (16). Por lo tanto, la IgIV es el tratamiento de elección. A largo plazo se ha preconizado su uso en dosis de 0,4/kg/semana de mantención por 2 a 4 años; con resultados menos espectaculares (17).
  4. Dermatomiositis. Esta miopatía adquirida responde a esteroides, pero a menudo o se vuelve resistente a ellos o los efectos adversos se vueleven inaceptables; por lo que a veces se requiere de otra terapia como inmunosupresores o IgIV. Un estudio randomizado y controlado ha documentado la eficacia de la IgIV en dermatomiositis refractaria a corticoides (11). Este beneficio es de corta duración pero infusiones repetidas (cada 6 a 8 semanas) pueden mantenerlo. Por lo anterior, la IgIV se reserva para pacientes con DM en que los corticoides están contrandicados (2).
  5. Miastenia gravis. La evidencia disponible es equívoca al respecto de la utilidad de la IgIV en esta patología. Por un lado hay estudios que han demostrado que la IgIV ha sido tan efectiva como la plasmaféresis en la descompensaciones agudas (18) y por otro, se han reportado fracasos de IgIV en crisis miasténica que si han respondido a plasmaféresis (19). Se ha sugerido un rol sinérgico de la terapia secuencial combinada plasmaféresis- IgIV en descompensaciones de la miastenia gravis, actuando cada terapia en distintos niveles del sistema inmune (20).
  6. Esclerosis Múltiple. Si bien algunos estudios controlados han mostrado disminución de las recurrencias a la mitad en la Esclerosis múltiple remitente-recurrente (21, 22), otros estudios han fracasado (23). Tampoco hay una estricta relación clínico-imagenológica en la regresión de las lesiones en la Resonancia nuclear magnética (24). No se ha demostrado utilidad en las formas progresivas de esclerosis múltiple.

Tabla 1
Evidencia y Recomendación *

Sindrome de Guillain-Barré

A+

Fuertemente recomendado

CIDP
Dermatomiositis
Neuropatía motora multifocal

A

Recomendado

Miastenia Gravis
Esclerosis Múltiple

B

Segunda linea

* Ver anexo 1 para grados de evidencia

 

Tabla 2
IgIV en otras patologías (2, 3)

Esclerosis lateral amiotrófica

Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada

Polineuropatía del paciente crítico

Adrenoleucodistrofia Polimiositis

S. de Lambert-Eaton

Miositis con cuerpos de inclusión

Polineuropatía paraproteinemica

Síndrome de West y Lennox-Gastaut criptogénico

Neuritis óptica Epilepsia refractaria

Neuropatía Diabética autoinmune

Degeneración cerebelosa paraneoplásica

Síndrome Rasmussen

Encefalomielitis paraneoplásica

Síndrome Stiff-person

Mielopatía por HTLV-1 (HAM)

Síndrome Landau-Kleffner

Vasculitis sistémica

 

Reacciones adversas (24, 25).

Pueden clasificarse como menores y mayores, ocurriendo hasta en un 59% de los pacientes tratados con IgIV (24).

I) Menores.

  1. Cefalea. En aproximadamente un 26% de los casos aparece una cefalea leve a moderada, especialmente en aquellos pacientes en quienes hay una historia previa de jaquecas, en los cuales puede desencadenarse un nuevo episodio. En todo caso habitualmente es de fácil manejo y responde a medidas como antinflamatorios no esteroidales.
  2. Dolores musculoesqueléticos. Alrededor de un 30% de los pacientes presenta calofríos, mialgias, e incluso un dolor torácico, generalmente en forma precoz en relación a la instalación de la terapia (dentro de la hora), los cuales son de curso benigno y responden a la cesación de ella en aproximadamente media hora.
  3. Dermatológicas. Las reacciones cutáneas a la inmunoglobulina no son frecuentes (6%) y pueden desarrollarse entre 2 a 5 días después de la infusión durando incluso hasta un mes. Consisten en urticaria, prurito palmar, eritema purpúrico en extremidades o tronco y se han reportado casos de alopecía, eritema multiforme, y eczema. Comúnmente son de resolución espontánea y reacciones severas son rara vez vistas.
  4. Hematológicas . Se ha visto también la aparición de una neutropenia transitoria, asintomática casi sin excepciones, determinada fundamentalmente por una linfopenia. bbAdemás hay elevación de la VHS de hasta 6 veces su valor previo que puede durar hasta 2 a 3 semanas.
  5. Otras . Puede aparecer fiebre, fatiga o nausea de hasta 24 horas de duración.

II) Mayores .

  1. Hiperviscosidad y tromboembolismo. Esta terapia, también aumenta la viscosidad plasmática condicionando un mayor riesgo, en especial en pacientes predispuestos como los que presentan hipercolesterolemia, hipergamaglobulinemia o crioglobulinemia, de eventos tromboembólicos como TEP y accidente vascular encefálico. Dada la carga de volúmen y la hiperviscosidad que significa esta infusión puede descompensarse una falla cardíaca previa estable, por lo que en el caso de estos pacientes se recomienda unainfusión lenta de inmunoglobulina.
  2. Meningitis aséptica (25). Se desarrolla hasta en un 11% de los pacientes tratados con esta terapia, especialmente en jaquecosos, la cual no se relaciona con un determinado tipo de inmunoglobulina comercial, ni con la velocidad de infusión ni otra enfermedad subyacente más que la jaqueca. Se ha visto que estos pacientes no responden a corticoides pero habitualmente si a analgesia potente con lo que se resuelve en 24 a 48 horas.
  3. Necrosis tubular renal aguda . Es una complicación rara pero importante, que es habitualmente reversible, y que aparece en pacientes con daño renal previo, generalmente asociado factores de riesgo como depleción de volumen, ancianos y diabéticos. Esta complicación se ha asociado a la alta concentración de sucrosa en uno de estos productos (Sandoglobulina) la cual podría desencadenar una nefropatía osmótica tubular. Por este motivo se recomienda diluir la inmunoglobulina y infundirla en forma lenta.
  4. Hipersensibilidad a IgA. Una reacción anafiláctica severa puede ocurrir en pacientes que tengan una deficiencia severa de IgA asociado a anticuerpos IgG o IgE contra IgA. Esta reacción es rara ya que la incidencia de esta enfermedad es de aproximadamente 1 en 1000 y la asociación con anticuerpos anti-IgA está presente en sólo un 30% de ellos. Por ello en algunos centros se determina de rutina el nivel de IgA en los pacientes candidatos a terapia con IgIV. Además se recomienda el uso de Gammagard-SD el cual contiene pequeñas cantidades de IgA.
  5. Infecciones. La transmisión de enfermedades infecciosas como hepatitis A, By C y HTLVI o VIH; era la complicación más temida antiguamente y fue usada por los detractores de esta terapia como argumento principal. Gracias a las nuevas pruebas de screening y a los nuevos métodos de procesamiento de la inmunoglobulina utilizados actualmente, este riesgo es casi inexistente. A pesar de esto, existe el peligro teórico de transmisión de otras infecciones virales y priónicas.

 

Contraindicaciones.

De lo expuesto anteriormente, podemos deducir las contraindicaciones al tratamiento con IgIV. Estas se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3
Contraindicaciones al tratamiento con IgIV

  • Insuficiencia cardíaca descompensada
  • Síndrome de hiperviscosidad
  • Insuficiencia renal aguda
  • Déficit de IgA
 

Conclusiones.

La terapia con IgIV ha demostrado tener un beneficio substancial en algunas enfermedades neurológicas que a menudo no responden a otras inmunoterapias. Si bien su uso se ha masificado casi como si fuese una "panacea" frente a muchas enfermedades intratables a la fecha, es necesaria la realización de estudios randomizados, doble ciego y placebo controlados que den una justificación real y concreta a la utilización del a IgIV en determinadas patologías; puesto que si bien la terapia es bastante segura, no está exenta de complicaciones mayores y además es de un elevadísimo costo. La correcta indicación de la terapia según la patología y el grado de evidencia existente, la adecuada selección de los pacientes y el empleo debidamente controlado según los esquemas terapéuticos propuesto, ayudarán a mejorar las posibilidades de éxito con esta promisoria terapia.

 

Anexo # 1

Grados de Evidencia

A+ Dos o más estudios prospectivos randomizados, placebo controlados.

A Un estudio prospectivo randomizado placebo controlado

B Estudios controlados no randomizados .

C Estudios abiertos.

D Estudios retrospectivos.

E Reporte de casos u opinión de expertos.

 

REFERENCIAS.

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