La Enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad degenerativa progresiva de los ganglios basales caracterizada patológicamente por la pérdida de células dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancia nigra (Snc). Estas neuronas dopaminérgicas se proyectan al estriado y a otras regiones de los ganglios basales involucradas en el control motor.

Los signos cardinales de la EP son: temblor de reposo; rigidez; bradiquinesia e inestabilidad postural. El criterio diagnóstico incluye dos de esos cuatro signos como así también, una respuesta satisfactoria a levodopa (L-dopa).

El tratamiento quirúrgico comienza en la década de los 40 con la ablación quirúrgica de regiones del globus palllidus interno (GPi) y motoras del tálamo. Decae esta técnica con el advenimiento de la terapia con levodopa en las décadas de los 60 y 70. Sin embargo, cuando se empiezan a observar efectos indeseados de la L-dopa ya al 5º año de su uso, y además, se produce gran avance en las técnicas quirúrgicas y exámenes de imágenes, se renueva el interés en este tema (25).

La indicación general de la cirugía está destinada a aquellos pacientes que están muy incapacitados por la progresión misma de la enfermedad, refractarios a la terapia médica o con severas fluctuaciones motoras y disquinesias asociadas a la terapia con L-dopa (1,5).

Se contraindica el tratamiento quirúrgico en general a aquellos pacientes que tienen un déficit cognitivo, edad mayor a 85 años, portadores de un parkinson plus, hemianopsia ipsilateral y discrasia sanguínea (5).

Fisiopatología:

Estudios con parkinsonismo inducido experimentalmente en primates ha permitido la creacción de modelos de estudio y esquemas fisiopatológicos que a la vez han permitido explicar los mecanismos de acción de las terapias médicas y quirúrgicas. A saber:

En el individuo normal: (Figura 1) El GPi y la pars reticular de la sustancia nigra (Snr), ofrecen estímulos inhibitorios utilizando el neurotransmisor GABA, a centros de control motor en tálamo (grupos nucleares ventrolateral y ventralanterior) y en tronco cerebral (núcleos pedúnculopontinos). Estos se encargan, a través de la neurotransmisión con glutamato, de la estimulación de centros corticales moduladores del movimiento (área premotora y área motora suplementaria). El neoestriado (caudado y putamen), posee receptores para la dopamina formada en la SNc. A su vez, el estriado modula la acción de GPi y SNr a través de dos vías: una directa que por la estimulación de receptores dopaminérgicos D1 actúa por intermedio de GABA frenando al GPi y además, otra vía indirecta que por inhibición de receptores D2, actúa a través de GABA frenando al globus pallidus externo (GPe) y éste a su vez inhibiendo al núcleo subtalámico (NST). Este, utilizando glutamato, es el principal centro estimulador de la acción de GPi y SNr (12).

Figura 1:
Esquema del control motor normal. (12)

 

En el paciente con EP: La entrega pobre e intermitente de dopamina al neoestriado por parte de una SNc en degeneración, favorece la acción inhibitoria de receptores D2 sobre el GPe lo que lleva a una disminución de la normal inhibición del NST, así, éste produce una gran estimulación de GPi y SNr los que a su vez frenan fuertemente la acción de tálamo y tronco y por ende también la acción de los centros corticales del control motor (12).

Opciones del tratamiento quirúrgico:

1. Ablación quirúrgica:
   • Tálamo
   • G. Pálido interno
   • Subtálamo
2. Estimulación cerebral profunda crónica:
   • Tálamo
   • G. Pálido interno
   • Subtálamo
3. Terapia restaurativa:
   • Transplante adrenal autólogo
   • Transplante de tejido mesencefálico embrionario humano
   • Otras en estudio:
     • Xenotransplante de células fetales porcinas
     • Factor de crecimiento neuronal
     • Xenotransplante en microcápsulas sintéticas
     • Transferencia génica

Aspectos técnicos de la cirugía: (1,2,4,14,15,20,25)

Se describen a continuación algunos aspectos globales respecto a las técnicas de cirugía ablativa y de estimulación crónica cerebral profunda (ECP):

A.- Generalidades:

El paciente es estudiado previamente para descartar discrasias sanguíneas, se suspende su medicación antiparkinsoniana por un lapso de 12 horas previo a la cirugía. Se utiliza sólo anestesia local para la colocación del marco estereotáxico y anestesia general en caso de implante de un estimulador después de que ha sido evaluado el blanco clínica y electrofisiológicamente con estimulación.

B.- Localización del blanco:

Los métodos de localización apuntan a estructuras que clínica y fisiológicamente han mostrado tener un papel preponderante en el control de la función motora, en el globus palidus el blanco es la región ventropostero medial del globus palidus interno (Gpi); en el subtálamo el blanco es el núcleo subtalámico ( NST) y en el tálamo el blanco es el núcleo ventrointermedio (Vim), el cual forma parte del grupo nuclear ventrolateral. Se describen 3 métodos de localización que pueden ser complementarios: estereotaxia guiada por imágenes; mapeo con microelectrodos y macroestimulación. La mayoría de los centros utilizan las imágenes y la macroestimulación, el uso de microelectrodos no ha sido bien establecido.

Localización guiada por imágenes: La Resonancia Magnética (RM) ofrece sobre la Tomografía Computada (TC) la ventaja de una precisa visualización de los bordes de los núcleos, sin embargo presenta como desventaja efectos de distorsión espacial que puede variar ampliamente entre distintos protocolos. La precisión máxima teórica de sistemas estereotáxicos standard con imágenes basadas en cortes de 1 mm en TC es de 1,5 mm con un límite de confianza del 95 %. Sin embargo la gran mayoría de los centros están utilizando la RM.

Microestimulación: Las técnicas más comunes son: registro de potencial único; potenciales de acción extracelular usando tungsteno y microelectrodos de platino-iridio. Diferentes ganglios basales tienen patrones característicos de descarga espontánea que son fáciles de identificar. Presentan alta resolución espacial con precisión submilimétrica. Para el blanco palidal, su papel ha sido debatido por el hecho de que los resultados clínicos no varían entre los centros que sí y no la usan.

Macroestimulación: Provee un chequeo final del blanco antes de la lesión o colocación del estimulador al dar estímulos que provocan una respuesta evocada visual, motora y sensorial por activación del tracto óptico, tracto corticoespinal y vías somestésicas respectivamente. También es importante como guía para la colocación de estimuladores la supresión en el intraoperatorio del temblor o de la rigidez e hipoquinesia.

C.- Técnica lesional para ablación quirúrgica:

La más común para generar una lesión es la termocoagulación por radiofrecuencia consistente en una corriente alterna a una radiofrecuencia de 500.000 Hz a través de un electrodo monopolar produciendo un campo eléctrico oscilante con movimiento de electrolitos lo suficiente como para causar un significativo calor por fricción. Temperaturas sobre 45ºC producen destrucción tisular permanente. El coágulo tiene un diámetro de 1 a 6 mm para temperaturas de 60 a 80ºC por 60 segundos. El volumen promedio de la lesión es de 75 mm3, de 44 a 127 mm3 en distintos estudios.

Otras técnicas se están probando como la radiocirugía en donde se genera una lesión por radionecrosis, también en primates se está probando la lesión química por infusión local de excitotoxinas.

D.- Hardware para la estimulación cerebral profunda:

El aparato de uso más común para estimulación cerebral crónica profunda (ECP) es el Medtronic con electrodo cuadripolar. El estimulador tiene 4 contactos de platino-iridio separados entre sí. Uno de ellos puede usarse como estimulación monopolar, dos de ellos como bipolar y los parámetros de amplitud del pulso, amplitud y frecuencia de estimulación pueden ajustarse a criterio del médico por medio de un programa externo. Esta estimulación es a alta frecuencia (100 a 180 Hz). El paciente a su vez, puede encender o apagar el estimulador a través de un magneto externo. El sistema se conecta a un generador de pulso programable operado a batería implantado subcutáneamente en el área infraclavicular . La batería tiene una duración de 5 años con un uso medio de 16 horas diarias, generalmente se recambia el generador de pulso completo.

Escalas de evaluación:

Con el objetivo de cuantificar y comparar resultados clínicos de los procedimientos quirúrgicos se han utilizado escalas estandarizadas de función motora e incapacidad, las más usadas son:

CAPIT (Core Assessment Program for Intracerebral Transplantation): La principal escala de este protocolo es la UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale). Esta escala tiene 4 subescalas: 1: estado mental, conducta y humor; 2: actividades de la vida diaria (ADL); 3: examen motor y 4: complicaciones de la terapia. El puntaje total de la UPDRS varía de 0 (asintomático) a 199 (incapacidad severa). Por lo tanto, los mejores resultados son aquellos con scores más bajos (25).

Tálamotomia:

Fue el principal tratamiento quirúrgico de parkinsonismo por varios años desde la década de los 40 hasta la llegada de la L-dopa. Aún es usado para diversas formas de temblor: parkinsoniano, esencial y cerebeloso.

En el tálamo, los grupos nucleares ventrales anterior y lateral, corresponden a los núcleos motores, en ellos, el área receptora de aferencias cerebelosas es el nucleo ventrointermedio (Vim) del grupo ventrolateral y sus eferencias se proyectan a la corteza motora; las aferencias del GPi llegan a los núcleos ventraloralposterior (Vop) y ventraloralanterior y las de la SNr al lateropolar, magnocelular y sus eferencias se proyectan a las cortezas suplementaria y premotora (25).

El mecanismo de acción es desconocido, se cree sea debido a la destrucción de la actividad autónoma de neuronas que descargan a la misma frecuencia que el temblor, estas "células temblorogénicas" como algunos autores las llaman, son encontradas en áreas de aferencias cerebelosas y palidales como Vim y Vop (8, 22, 25).

La mejoría en el temblor y rigidez de extremidades contralateral al lado de la lesión en el Vim ocurre cualitativamente en más del 80 % de los pacientes. En el seguimiento entre 2 a 15 años en diversos estudios , la recurrencia del temblor en general es mínima, sin embargo los datos varían desde nula recurrencia (Jankovic, 36 pacientes, 5 años) hasta una serie de 57 pacientes con 43 % a 10 años (Kelly y Gillinham,1980) . Otros síntomas parkinsonianos como la bradiquinesia mejora sólo parcial y transitoriamente (8, 22)

Se han descrito efectos adversos transitorios como: somnolencia, confusión, hemiparesia, ataxia de extremidades y de tronco, convulsiones, disartria y afasia de expresión en cirugía del hemisferio dominante. Efectos adversos permanentes como alteración del lenguaje (37 %), déficit cognitivo (18 %) y movimientos involuntarios se han descrito con talamotomía bilateral (8, 22). Pacientes con alteración cognitiva previa a la operación tienen un aumentado riesgo de déficit cognitivo adicional (25).

La tasa de mortalidad alcanza al 0,3 % y se describe en relación a hemorragia de ganglios basales y complicaciones médicas infecciosas o embólica pulmonar (25).

Estimulación talámica:

Frecuentemente se ha señalado que durante la talamotomía, la estimulación del Vim tiene el mismo efecto que su destrucción . Los estudios al respecto han mostrado que la estimulación cerebral crónica profunda (ECP) tiene similares resultados que la talamotomía (la mayoría de las series muestran una marcada resolución del temblor en el 88 % de los casos (25)), además, muestra ventajas técnicas como que: es reversible, es posible modificar el estímulo para mejorar eficacia o disminuir efectos colaterales y es posible de implantar bilateralmente sin causar alteración cognitiva ni del lenguaje (como se describe para la talamotomía bilateral). En un reporte reciente además de Limousin y cols., señalan una mejoría significativa en la rigidez y akinesia contralateral en un seguimiento a 12 meses (11, 15).

Las reacciones adversas son leves y transitorias: parestesias, distonía de extremidades, desequilibrio y más comunmente disartria hasta en el 30 % en algunos estudios (8, 22, 25). En un reciente estudio multicéntrico prospectivo doble-ciego (Koller y cols, 1997), evidenciaron mejoría del temblor en EP en el 90 % de los casos siendo marcada en el 58 % ; la reacción adversa que observaron con más frecuencia fue parestesias transitorias en el 80 % los primeros 3 meses disminuyendo a un 21 % a los 12 meses de seguimiento (7). Se han descrito hematomas intracraneanos sintomáticos no secuelares y asintomáticos, también crisis convulsivas en casos aislados (8, 15).

El mecanismo de acción preciso es desconocido, se sugiere que sea el efecto de la sobreposición de señales oscilatorias de una frecuencia constante sobre señales oscilatorias anormales de las células con descarga autónoma que mencionamos para la talamotomía (8, 22, 25).

Un efecto de microtalamotomía podría explicar una supresión del temblor adicional que ocurre tempranamente en la cirugía aunque temporal (8).

Los efectos a largo plazo de la ECP no son bien conocidos, en un reporte de autopsia de un paciente portador por 8 años de un estimulador implantado en el Vim, sólo se evidenció una leve gliosis circundante. En gatos se ha encontrado proliferación de sinapsis en la corteza pudiendo esto afectar algunos patrones motores (25).

Pálidotomia:

En teoría, la interrupción de la actividad de la región motora del GPi debería disminuir la influencia inhibitoria al tálamo motor y restaurar la actividad tálamocortical disminuyendo así los síntomas parkinsonianos (12, 25).

Aunque esta técnica comenzó su uso en la década de los 50 después de que Cooper observó la mejoría de los signos parkinsonianos en un paciente con un infarto en el GPi secundario a la ligadura accidental de la arteria coroidea anterior, sus resultados fueron inconsistentes debido posiblemente a una inapropiada selección del blanco, situación que actualmente ha mejorado gracias a la gran resolución de imágenes de resonancia magnética y mayor precisión en las técnicas de estereotaxia (8, 22).

El blanco anatómico se localiza habitualmente a 20 mm lateral a la línea media, 7 mm bajo el plano entre las comisuras blancas anterior y posterior y 2 mm delante del punto mediocomisural (1, 2, 25).

En una serie de 18 pacientes operados y 7 pacientes como grupo control (Dogali y cols, 1995), se ha objetivado hasta un 65 % de mejoría global en los scores de UPDRS (United Parkinson's Disease Rating Scale) principalmente en el estado "off". En el score de CAPIT (Core Assessment Program for Intracerebral Transplantation) mejoría en un 38,2 % para el lado contralateral a la cirugía y en un 24,2 % para el lado ipsilateral. El tiempo de marcha mejora en un 45 %. La mejoría ocurre inmediatamente después de la cirugía y continua por 3 - 12 meses después de ésta (1). A 3 años de seguimiento de 11 de los 18 pacientes operados de este mismo estudio, los puntajes de rating motor ADL de la UPDRS aún presentan sostenida mejoría (2).

Lozano encontró un 92% de reducción de las disquinesias en el lado contralateral al de la cirugía (1). Lang y cols., describen en un reciente estudio, mejoría de las disquinesias además en el lado ipsilateral en un 42% aunque este efecto se empieza a perder a partir del segundo año. En general, la mitad de los pacientes recupera su autovalencia a los 6 meses de seguimiento (13).

La mayoría de los estudios reportan significativa reducción de la bradiquinesia y rigidez (80 - 90 %), del temblor (60 - 80 %), y disquinesias inducidas por drogas, además de mejoría en ambulación y lenguaje (1, 11).

Salvo en un estudio, no se han descrito mejorías significativas de los scores UPDRS en el periodo "on" o éstas no han sido sostenidas en el tiempo (8,13).

Dogali y cols. señalan una leve reducción en la dosis de levodopa y agonistas dopaminérgicos a un año de seguimiento postoperatorio, sin embargo, dan gran valor a este resultado al compararlo con el grupo control (no quirúrgico) en que el aumento de la dosis farmacológica promedio fue de un 32% (1).

Hubo en los primeros reportes hasta un 14 % de incidencia de defecto de campo visual, presumiblemente por injuria del tracto óptico, estas cifras disminuyeron considerablemente a un 2,5 % en los estudios posteriores gracias al uso de microelectrodos de registro.

Como complicaciones, se han descrito casos aislados de paresia facial transitoria, confusión, disartria moderada, hipofonía, casos de hemorragia lobar frontal subclínica y otros casos con infarto capsular que ocurre semanas o meses después de la palidotomía. El uso de electrodos de registro podría teóricamente incrementar el riesgo de hemorragia al haber mayor instrumentalización del tejido cerebral, pero esto no se ha descrito en la literatura. Con la palidotomía bilateral se han descrito alteraciones de la memoria y otros problemas neuropsicológicos similares a depresión severa (8, 22, 25). Algunos pacientes experimentaron excesiva ganancia de peso (25).

También se han descrito paresias facial, bulbar o de extremidades que ceden en un lapso de 6 semanas y probablemente se deban a edema circundante a la lesión (13).

Como predictores del pronóstico postoperatorio se han analizado algunas variables en donde se han reportado que existe una buena correlación del beneficio de la palidotomía con: el hipermetabolismo del núcleo lentiforme ipsilateral en la tomografía por emisión de positrones (PET), también con el grado de beneficio por la administración de L-dopa (25).

En la mayoría de los casos publicados la lesión es creada por termocoagulación con radiofrecuencia. Otras técnicas se han experimentado como la radiocirugía usando el leksell gamma knife, en estas series la mejoría sintomática ocurre entre un 50 - 77 % de los pacientes y sin reportarse complicaciones, sin embargo, en estos pacientes no se usaron las escalas estandarizadas conocidas haciendo a los resultados no comparables con los de otros estudios con uso de radiofrecuencia (25).

La elección del blanco también puede afectar la tasa de complicaciones, particularmente para la palidotomía bilateral. Así, las complicaciones bulbares pueden ser causadas por daño bilateral de fibras corticobulbares en la cápsula interna adyacente al GPi. Los mejores candidatos han sido los pacientes con EP que no toleran la levodopa o tienen severas disquinesias inducidas por drogas. No son buenos candidatos aquellos con alteración cognitiva o con parkinson plus (8, 22).

Estimulacion palidal:

Basándose en la ECP para el temblor, en 1993, Siegfried and Lippitz implantaron dos electrodos en la región ventroposterolateral del pálido, uno a cada lado en tres pacientes objetivando mejoría en los scores de evaluación clínica y en las fluctuaciones on-off hasta un año de seguimiento. Varios otros estudios subsecuentes han mostrado resultados satisfactorios mostrando mejoría en el temblor, rigidez, bradiquinesia y disquinesias inducidas por L-dopa; incluso con reducción de los medicamentos antiparkinsonianos hasta en un 50 % postcirugía si bien no en todos los estudios. La cantidad de tiempo en "on" se incrementa significativamente en evaluaciones a 3 meses de seguimiento (8, 22, 25). Hay varios casos en los que se ha observado un beneficio mayor hacia los dos meses de comenzada la estimulación y también hacia los tres meses y los scores motores UPDRS con el estimulador en off han sido significativamente mejores que los scores basales y los del período postoperatorio inmediato, sugiriendo que los efectos de la estimulación persisten después de que el estimulador es apagado, a diferencia de lo observado en la estimulación talámica (25).

Kumar comparó los efectos de la palidotomía ventroposteromedial y la estimulación del GPi. Objetivaron similar mejoría en el estado "off" para el score motor UPDRS, la akinesia, rigidez, marcha e inestabilidad postural (8, 22).

Como complicaciones se han descrito contados casos de hemorragia intracraneal asintomática, también hemiparesia, distonía, corea y parestesias transitorias (8, 25).

Pahwa y cols. publican en 1997 una serie de 5 casos con una media de edad de 56 años y 16 años de EP, 3 de ellos con implante bilateral, con resultados de mejoría en las subescalas de UPDRS de un 25% para el score mental y de 19% de mejoría en el estado "off" y de 42% en el estado "on" para los scores de actividad de la vida diaria (ADL). Muestran también una categórica disminución de las disquinesias en estado "on" de un 40 a un 12%. Estos pacientes requirieron un promedio de 4,8 ajustes del estimulador y generalmente durante el primer mes. Como efectos colaterales hubo un caso de hemorragia asintomática y otros transitorios de trastorno del lenguaje y hemiparesia, distonía y parestesias faciales (23).

Subtalamotomía:

El núcleo subtalámico de Luys tradicionalmente se ha asociado a hemibalismo contralateral secundario a infarto o hemorragia. Es una formación ovoidea altamente vascular y poblada por grandes neuronas, localizada entre la porción peduncular de la cápsula interna por lateral y la zona incierta y fibras del tracto del campo H2 de Forel por medial, subyacendo en la sustancia nigra en su porción más medial. (8)

La subtalamotomía actuaría modulando la excesiva actividad que en la EP presenta el NST y que es responsable de la mayor inhibición talámica y reducción de la conducción talamocortical (12,22,25). Modelos en primates han confirmado que lesiones del núcleo subtalámico disminuyen las descargas neuronales espontáneas y evocadas por movimiento en el GPi aliviando los signos parkinsonianos motores. (25)

Los reportes a la fecha son de pocos casos en los que en general se señalan mejorías de los scores UPDRS hasta de un 75 % (4).

Estudios también en animales muestran que la subtalamotomía mejora la aquinesia, temblor y rigidez. En algunos casos mejora también síntomas axiales como el "frezzing" (25).

En un estudio con 5 pacientes, uno de ellos sufrió como complicación un gran infarto subtalámico asociado a hemicorea que apareció a los 7 días postoperatorio (8, 22).

En modelos en ratas, la interrupción de la actividad en el NST, puede proteger a la SNc de la degeneración adicional futura, posiblemente por disminución de la liberación de aminoácidos excitatorios (glutamato) en la SNr (25).

Estimulacion subtalamica:

Limousin y cols. fueron los primeros en reportar en 1995 la ECP en núcleo subtalámico bilateral, en un paciente con sintomatología severa el cual mostró con la estimulación unilateral, mejoría similar a lo visto con L-dopa en el estado "on" pre-operatorio en el lado contralateral. Con la estimulación bilateral se evidenció mayor mejoría.

En muchos casos se presentan disquinesias las cuales ceden al ajustar los parámetros de la estimulación (8,13). Benabid y cols. en una serie de 5 casos observaron mejoría en los scores motores UPDRS entre un 42 a 82 % a los 3 meses postcirugía. Estos resultados son mejores o similares a los mostrados para la palidotomía unilateral (25).

El riesgo de hemorragia intraparenquimatosa es de menos del 2%. Ocasionalmente, la estimulación puede inducir efectos colaterales como ptosis palpebral, diplopia, parestesias y movimientos involuntarios como corea, efectos que ceden una vez que se ajustan los parámetros de la estimulación (20).

En un reciente trabajo franco-alemán, (Krack y cols, 1998), hacen un análisis retrospectivo de la ECP bilateral comparando efectos y resultados entre el blanco palidal y el del NST con 5 y 8 casos respectivamente, con la salvedad de que comenzaron todos ellos su EP antes de los 40 años de edad y desarrollaron severas disquinesias por drogas previo a la cirugía. Encontraron en este tipo de pacientes que los efectos entre ambos son similares para disminuir los síntomas parkinsonianos, distonías del período "off" y disquinesias por medicamentos, así también para el temblor y rigidez. Hubo una significativa disminución de la aquinesia que favorece a la ECP del NST (71 % de reducción) en casi el doble en relación a la ECP del GPi (30 % de reducción) a 6 meses (10).

En una serie también reciente de 24 pacientes operados bilateralmente, Limousin y cols (14), muestran significativa mejoría de los scores de la calidad de actividades de la vida diaria (ADL) y examen motor en el estado "off" en un promedio de un 60 % a un año de seguimiento. Un paciente sufrió daño permanente de afasia y paresia por un hematoma de 8 cm durante la implantación. Dieciocho pacientes ganaron un promedio de 4 Kg de peso, similar a lo descrito en la palidotomía.

En base a evidencias experimentales como la microestimulación del NST de que induce respuestas de corta latencia ortodrómicas excitatorias en la SNc acoplado a un marcado aumento de la liberación de dopamina, han llevado a postular la hipótesis de que la sobreactividad del NST existente en la EP, produciría por intermedio del neurotransmisor glutamato y receptores NMDA, un efecto citotóxico persistente sobre las neuronas dopaminérgicas dañando tal vez la utilización energética en las mitocondrias de éstas llevando a la apoptosis, postulan entonces que mecanismos de inhibición de esta sobreactividad del NST tendrían un efecto neuroprotector en esta enfermedad (24).

Terapia restaurativa:

A continuación se describirán técnicas destinadas a provocar una mayor función dopaminérgica en el paciente con una SNc enferma, algunos con algún grado de uso y otras en franca experimentación:

Transplante autologo de medula adrenal: Hacia fines de los 80, varios centros protocolizaron el estudio de el efecto del transplante de células de médula adrenal autóloga en el núcleo caudado derecho usando una aproximación transcortical, los beneficios se consideran sólo modestos (de hasta un 40 %) considerando de que la más clara mejoría fue en la mayor funcionabilidad durante el estado "off", la cual sin embargo, tiene un efecto transitorio que se empieza a perder entre los 12 y 18 meses postcirugía. El mecanismo no está del todo claro, existiría producción dopaminérgica por el tejido adrenal, también se postula la liberación de un factor trófico , no existe evidencia además de que el tejido adrenal pueda producir dopamina en cantidad suficiente como para suplir los déficits en un paciente con EP (6,21).

Transplante de celulas nerviosas fetales: Desde los primeros estudios iniciados en 1987, más de 200 pacientes han recibido implante de tejido mesencefálico embrionario en el estriado (16).

Ontogénicamente, las neuronas nigrales dopaminérgicas embrionarias, son detectadas en el mesencéfalo ventral a las 5 _ a 6 _ semanas de gestación y comienzan a extender sus procesos dendríticos hacia las 8 semanas. La viabilidad de estas células no ha sido observada en transplantes desde fetos humanos con edades mayores a 9 semanas (9).

A 6 años de seguimiento, Wenning y cols (Suecia, 1997) utilizaron la tomografía por emisión de positrones (PET) para la visualización de fluorodopa marcada radiactivamente, tratando de objetivar así la actividad de células dopaminérgicas en 6 pacientes con transplante de neuronas de dopamina embriogénica humana en estriado unilateral. Observaron que la tasa de captación de fluorodopa en sitios sin transplantes había decaído en un 31 %, en cambio, en aquellos sitios en los que se habían implantado dichas células, esta tasa había aumentado en un 265 %. Sin embargo, la recuperación funcional no va de la mano con estos valores y varía considerablemente entre un paciente y otro, postulan entonces la realización de implante en putamen bilateral para lograr optimizar la recuperación funcional (26).

Un estudio anatomopatológico en un paciente fallecido por embolía pulmonar y en quién se había realizado un transplante de neuronas fetales con clara mejoría clínica desde el tercer mes después de la cirugía evidenció la sobrevida de estas neuronas en gran número, distribuídas en racimo y con una morfología de mayor calidad que las propias neuronas del paciente. Presentaron gran reinervación dopaminérgica principalmente putaminal. No encontraron brotes de yemación en las neuronas del huésped (9).

En la mayoría de los estudios se observa un empeoramiento inicial de los síntomas por 3 meses luego de lo cual comienza una mejoría que en rangos moderados es más evidente en disminuir la hipoquinesia y la rigidez en el período "off". El temblor por lo general no cambia (16).

Existe un constante debate entre quienes señalan esta técnica como muy ventajosa y entre quienes la desestiman considerando aspectos de dificultad técnica que la hace poco reproducible y como la obtención de 4 a 7 fetos abortados, con los consiguientes problemas éticos. Por otro lado existe la posibilidad teórica de riesgo de transmisión de infecciones al tejido cerebral del huésped (6).

Xenotransplante de celulas fetales porcinas: Aún en análisis están los primeros estudios clínicos en pacientes con EP en quienes se realizó transplante de células fetales de cerdo en putamen y caudado bajo tratamiento inmunosupresor. Estudio anatomopatológico en un paciente fallecido por causa no relacionada evidenció la sobrevida y crecimiento en el estriato de estas células por lo menos en un lapso de 8 meses . No está claro la posibilidad de riesgo de infección con retrovirus u otros virus lentos del porcino (17).

Otros en estudio:

Transplante de microcápsulas de agarosa-gel conteniendo células productoras de dopamina: Células de la línea dopaminérgica derivadas de un feocromocitoma de rata son insertas en una microcápsula sintética con membrana semipermeable y xenotransplantadas a cerebros de "cerditos de guinea". El estudio histológico muestra la sobrevida de estas células por lo menos durante 100 días y sintetizan dopamina a partir de las 5 semanas del implante (19).

Factor de crecimiento neuronal (GNDF): En modelos de parkinsonismo inducido en animales, se inyecta GNDF en vías intranigral, intracaudado o intraventricular. Se muestran resultados promisorios al observarse mejoría parcial de síntomas parkinsonianos desde la tercera semana (3). En una reciente revisión del tema, Lang señala que un estudio clínico con pacientes con EP de inicio tardío e inyección intraventricular de GNDF, debió detenerse debido a su falta de eficacia y alta incidencia de efectos adversos. No se dispone aún de estudios clínicos con inyección intraparenquimatosa (11).

Transferencia génica: En un adenovirus modificado se ha insertado el gen para la producción de GNDF, se inyectó directamente a sustancia nigra de ratas, una semana más tarde se indujo la muerte de células nigrales por medio de toxinas usadas localmente en la mitad de ellas, 6 meses después el estudio histológico mostró sólo una leve pérdida neuronal en relación a las que no se usó la inyección de este virus (18).

Conclusiones:

1. La opción quirúrgica es una buena herramienta terapéutica en el paciente con EP avanzado y tal vez más aún en el de corta evolución, pero que comienza con fenómenos inducidos por la levoterapia.
2. El blanco talámico tiene su indicación en el paciente con preferente síntoma de temblor; si es bilateral, debiera favorecerse la ECP por sobre la talamotomía.
3. En aquel paciente cuya mayor incapacidad está dada por disquinesias inducidas por drogas dopaminérgicas, el blanco de elección es el GPi, tanto ablación como ECP.
4. La estimulación subtalámica ha mostrado resultados promisorios y con efecto más fisiológico en teoría.
5. Las técnicas de implante de tejido embrionario humano y/o de porcino muestran resultados modestos al largo plazo y presentan cuestionamientos desde el punto de vista técnico y ético.
6. Al parecer, el futuro de esta enfermedad sufrirá cambios inesperados cuando el desarrollo técnico y biomolecular permita la masificación y real implementación de técnicas que favorezcan la acción de factores de crecimiento neuronal y de síntesis química en base a ingeniería genética.

Referencias:

1. Dogali M., Fazzini E., Kolodny E., Eidelberg D. y cols. Stereotactic ventral pallidotomy for Parkinson's disease. Neurology; 45: 753-761, 1995.
2. Fazzini E., Dogali M., Sterio D., Eidelberg D. y cols. Stereotactic pallidotomy for Parkinson's disease: A long-term follow-up of unilateral pallidotomy. Neurology; 48: 1273-1277, 1997.
3. Gash D., Zhang Z., Ovadia A., Cass W. Y cols. Functional recovery in parkinsonian monkeys treated with GDNF. Nature; 380 (6571): 252-255, 1996.
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