El espectro clínico de la toxicidad por oxido nitroso se ejerce a través de inducir una deficiencia de vitamina B₁₂ y comprende manifestaciones digestivas, hematológicas y especialmente neurológicas. La presente revisión tiene por objeto llamar la atención sobre este cuadro tóxico-carencial en general poco conocido, el cual ha cobrado especial interés en los últimos años.

Historia

A principios del siglo XX Rusell asoció el deficit de vitamina B₁₂ con manifestaciones neurológicas (1). En 1956 se describen los primeros casos de anemia megaloblástica en pacientes tratados por tétanos con sedación prolongada con oxido nitroso (N₂O) (2), pero no es sino hasta 1978 en que Layzer reporta los primeros casos de degeneración combinada subaguda (DCS) en dentistas expuestos crónicamente al N₂O y en individuos que utilizaban este gas con fines "recreacionales" (3). Finalmente, Schilling describe en 1986 los primeros casos de DCS posteriores a anestesia (4). Green y Kinsella (5) acuñaron el término "Anestesia parestésica" para referirse a este cuadro, no obstante su uso no se ha incorporado a la terminología neurológica cotidiana.

Vitamina B_12.

La vitamina B₁₂ (Vit B₁₂) o cianocobalamina es una vitamina hidrosoluble que posee un anillo corrínico formado por cuatro anillos pirrólicos en cuyo centro se encuentra un átomo de Cobalto (Co) (6). Sus requerimientos diarios son aproximadamente 3 a 6 ug y se obtienen de derivados animales (7). Se absorbe en el ileon distal através de un complejo Vit B₁₂ -factor intrínseco el cual es sintetizado en la célula parietal gástrica (6, 7). Su principal reserva es hepática (2 a 5 mg) y gracias a un circuito de recirculación enterohepática, en estados carenciales puede demorarse hasta 5 años en hacerse clínicamente manifiesto su deficit (6, 7, 8). Su función biológica la ejerce a través de dos formas activas : la adenosil-cobalamina y metil-cobalamina, las cuales participan en la conversión de metilmalonil CoA a succinil CoA y de homocisteina a metionina, respectivamente (6, 7, 8, 9). En esta última reacción además participa el ácido fólico en su forma de metil-tetrahidrofolato. Dichas reacciones enzimáticas son fundamentales para la síntesis de fosfolípidos, proteinas de la vaina de mielina y nucleótidos (5, 7, 8, 9). La principal causa de su deficiencia es la anemia perniciosa (AP) que afecta a un 0,1 a 0,2 % de la población general y a un 10% en los mayores de 65 años (7,8,10,11). Otras causas (10) se describen en la Tabla 1.

Oxido nitroso (N₂0)

Es un gas inerte, sin color ni olor, que utilizado en bajas concentraciones provoca una sedación superficial, placentera e hilarante , por lo que se popularizó durante los años ochenta como "el gas de risa" (11, 12). Su utilidad en medicina y odontología se restringe al campo de la anestesiología, donde se emplea en forma universal como coadyuvante para disminuir la concentración alveolar mínima (CAM) de los gases potentes halogenados; permitiendo una recuperación más rápida y disminuyendo la depresión hemodinámica y respiratoria (12). Este gas oxida irreversiblemente al Co de la cianocobalamina , inactivándola de un modo dosis dependiente (5, 7, 9, 11). La exposición se mide en %-horas, es decir, 2 horas al 50 % son 100%-hrs. La actividad metilcobalamina disminuye un 20% a 100%-hrs y un 70% a 200%-hrs (11). Históricamente se estimó que esto no tenía repercusión clínica (13, pero con el desarrollo de cirugías de mayor complejidad y por lo tanto de mayor duración, se comenzó a hacer patente (7, 11, 14, 15, 16, 17). Ciertamente, en pacientes con déficit crítico o ya clínico de Vit B₁₂, esto es de importancia aún mayor.

Tabla 1
Causas de deficiencia de vitamina B₁₂

Ingesta inadecuada (lactovegetarianos) Malabsorción Deficit de factor intrínseco Anemia perniciosa Gastrectomía Trastornos del ileon terminal Resección intestinal Intolerancia al glutten Neoplasias Competencia por la Vit B12 Tenia del salmón Sd. de asa ciega Otros : Oxido nitroso (N2O)

 

Cuadro clínico

La neurotoxicidad por óxido nitroso característicamente se presenta en dos tipos pacientes: aquellos expuestos crónicamente al N₂0 (3, 13), y especialmente en mayores de 50 años que tienen un deficit subclínico de Vit B₁₂ que son sometidos a una intervención quirúrgica (7, 11, 14, 15, 16, 17). En estos últimos, los síntomas comienzan en el periodo postoperatorio tardío, aproximadamente 3 a 6 semanas después de la cirugía (9, 11, 14). Lo más habitual es un síndrome mieloneuropatíco, que combina una DCS con una neuropatía periférica de predominio sensitivo con una evolución rápidamente progresiva . Son característicos el inicio con parestesias de extremidades, ataxia de la marcha y paraparesia progresiva. En la exploración física es frecuente encontrar un signo de L'hermitte con un S. de cordones posteriores y un S. piramidal, pero con reflejos abolidos (7, 11, 14, 15, 16, 17). Ocasionalmente lo prominente pueden ser solo los cambios del estado mental (16). También pueden haber síntomas digestivos y hematológicos (anemia que no guarda relación al sangramiento de la cirugía) (11, 14) . En la Tabla 2 se sistematizan los síntomas del déficit de Vit B₁₂ inducido por N₂O.

Tabla 2
Cuadro clínico del déficit de Vitamina B₁₂

Alteraciones neurológicas Mielopatía (Degeneración combinada subaguda) alteración de la propiocepción paraparesia espástica o tetraparesia nivel sensitivo excepcional Polieneuropatía periférica sensitiva Alteraciones visuales neuritis óptica Alteraciones mentales depresión deterioro cognitivo confusión mental Alteraciones hematológicas síndrome anémico trombopenia Alteraciones gastrointestinales glositis diarrea baja de peso.

Laboratorio

1. Hemograma (5,7,9,10,11,14): Lo característico es la presencia de una anemia megaloblástica con macrocitosis , es decir un volumen corpuscular medio (VCM) mayor de 100 fl. Otros hallazgos son la presencia de eosinofilia y linfocitos polimorfonucleares hipersegmentados. Puede producirse también trombopenia, eucopenia e incluso una pancitopenia. Es importante recordar que hasta un 30 % de los pacientes con deficit de Vit B₁₂ pueden manifestarse por compromiso neurológico en ausencia de cambios hematológicos (18).
2. Nivel plasmático de Vitamina B₁₂ (7, 8, 10, 18): Se considera como bajo a un nivel inferior a 200 pg/ml. No obstante , un porcentaje de pacientes puede desarrollar el deficit clínico de Vit B₁₂ con niveles por sobre este rango, siendo necesario complementar con determinación de sustratos (ácido metilmalónico y homcisteinemia).
3. Nivel plasmático de homocisteina (7, 8): Junto a la determinación de ácido metilmalónico es considerado como el "gold standard" para el diagnóstico del déficit de Vit B₁₂. Se aconseja solicitarlo en pacientes con clínica compatible y nivel plasmático de Vit B₁₂ mayor a 200 pg/ml y menor de 300 pg/ml (7). Se considera como patólogico un nivel plasmático de homocisteina mayor de 15 umol/L (19), considerando siempre las otras causas de hiperhomocisteinemia y recordando su efecto protrombótico (19). No se realiza la determinación de ácido metilmalónico en nuestro medio.
4. Niveles de Ac. Fólico (8, 10): Generalmente se solicita como diagnóstico diferencial del déficit clínico de Vit B₁₂ . Se considera normal un nivel plasmático entre 1,5 a 20 ng/ml (11,14).
5. Resonancia nuclear magnética (RNM) (16, 20, 21, 22) : No existe mucha experiencia en RNM de médula espinal en DCS y menor aún en neurotoxicidad por N₂0. No obstante, existe un patrón común en los casos reportados de una hiperintensidad en secuencias ponderadas T2 en los cordones posteriores y laterales , con refuerzo heterogéneo con gadolinio y ocasionalmente un discreto aumento de volumen medular en los segmentos afectados (habitualmente cervical bajo y torácico alto). Se ha empleado también como elemento de control de la evolutividad de las lesiones , observándose regresión de los cambios en aquellos casos clínicamente reversibles.
6. Estudio electrofisiológico (17, 18, 21, 23, 24): Se han realizado escasos estudios de electromiografía, velocidad de conducción y de potenciales evocados sensitivos,existiendo controversia sobre la asociación de neuropatía periférica con DCS por déficit de Vit B₁₂, dada la superposición clínica que estas pueden alcanzar (7, 8, 25). No obstante ello, en los pacientes reportados con neurotoxicidad por N₂0 es frecuente dicha asociación (17, 23, 24). Lo habitual es una polineuropatía de predomino sensitivo del tipo axonal con un grado variable de desmielinización (17, 18, 23, 24). Se usado como control de respuesta a tratamiento (24).
7. Líquido céfalorraquideo (LCR) (14, 25): El estudio de LCR es fundamentalmente parte del diagnóstico diferencial, en particular para la búsqueda de bandas oligoclonales o serología para sífilis. Ocasionalmente en DCS se puede observar un discreto aumento en la proteinorraquia (14).
8. Otros ( 7, 8, 10) : Debemos considerar además el estudio etiológico para buscar la patología subyacente que ha provocado el deficit crítico de Vit B₁₂. Se sugiere una endoscopía digestiva alta con biopsia gástrica y la determinación de anticuerpos anti célula parietal gástrica para confirmar una AP. El test de Schilling se ha dejado de usar en nuestro medio y la determinación de anticuerpos anti factorintrínseco no está disponible.

Diagnóstico Diferencial

1. De la mielopatía (25, 26): Considerar mielopatía raquiestenótica, esclerosis múltiple, tumores espinales, infarto espinal, meningomielitis sifilítica (tabes dorsal), mielopatía vacuolar en pacientes VIH (+), mielitis aguda necrotizante (Foix — Alajouanine).
2. De la neuropatía (25, 27): Básicamente hay que distinguirla de otras neuropatías tóxicas o carenciales, que generalmente son axonales y de predominio sensitivo, respectivamente. De entre las tóxicas destacan las neuropatías por arsénico, mercurio, oro, isoniazida, litio, etc., mientras que de las carenciales es importante recordar el déficit de tiamina y piridoxina.

Tratamiento

Un principio básico en el tratamiento de cualquier cuadro tóxico es el suspender el agente causal (27). Lo anterior se aplica a aquellos casos de exposición u abuso crónico del N₂0, pero también debe tenerse presente que pacientes que han desarrollado el cuadro posterior a una anestesia, deberán abstenerse de exponerse nuevamente al tóxico. Existen distintos esquemas de suplementación terapéutica de Vit B₁₂, combinando en general una fase de ataque con una de mantención (6, 7, 8, 10, 25). Un esquema razonable consiste en la administración diaria de 1000 ucg de VitB₁₂ intramuscular (IM) por 14 días, pasando a una segunda fase de 1000 ucg por semana por 4 semanas seguido de una terapia de mantención de 1000 ucg IM mensual en forma vitalicia (25). La vía de administración también es tema de controversia. Considerando que aún en presencia de AP, un 1% de la Vit B₁₂ se absorve por difusión pasiva, algunos autores han tratado el deficit de Vit B₁₂ por vía oral (VO) con megadosis de 1000 ucg c/12 horas 28. No obstante, es práctica generalizada el preferir la via IM. En casos de contraindicación de esta puede usarse en forma subcutánea (6). Se aconseja además suplementar con ácido fólico 1 a 2 mg/día VO desde la segunda semana de tratamiento con Vit B₁₂ y no antes para evitar "la trampa de folato", fenómeno bioquímico que puede agravar el déficit neurológico (10, 25).

Pronóstico

En general el pronóstico funcional es bueno cuando el diagnóstico y tratamiento son precoces. De los casos reportados de DCS gatilladas por N₂0, todos mejoraron después del tratamiento (7, 11, 14, 15, 16, 17). Algunos lograron una recuperación completa o persistieron con síntomas residuales menores como disestesias o ataxia leve, mientras que otros, con diagnostico más tardío, quedaron con discapacidad mayor (11). La mejoría clínica es lentamente progresiva, generalmente máxima al año de evolución, aunque hay casos descritos que al tercer año aún continúan mejorando (21). En una serie de 143 pacientes con déficit de Vit B₁₂ de cualquier causa (18), se identificaron algunos factores de mal pronóstico , como lo son la duración de los síntomas, la intensidad de estos y el hematocrito alto. Esta serie sugiere una relación inversa entre la anemia y el daño neurológico. La recuperabilidad fue de un 74,6 % +/- 28,4 a 6 meses de evolución (18).

Conclusiones

Se destaca la importancia de la neurotoxicidad por N₂0 por sus graves consecuencias y por su carácter tanto prevenible como fácilmente tratable. En particular se hace una alerta en torno a la población en riesgo de desarrollar toxicidad postanestésica , como lo son aquellos pacientes con déficit crítico de Vit B₁₂ portadores de AP, gastrectomizados o vegetarianos. En estos pacientes se debería evitar el uso de N₂0 en caso de cirugía , o bien suplementarlos con dosis terapéuticas de Vit B₁₂ antes y después de ella. El anestesista, el cirujano y particularmente el neurólogo deben conocer este cuadro y sospecharlo en todo paciente con o sin factores de riesgo conocidos, generalmente mayor de 50 años , que desarrolla una mielopatía con o sin neuropatía a las pocas semanas de una cirugía donde se usó N₂0 y que presenta una anemia no proporcional al sangramiento, máxime si está macrocítica y con nivel plasmático de Vit B ₁₂ bajo.

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