Se ha establecido que las fluctuaciones motoras ya sea por acortamiento en la duración de la Levodopa ("wearing off") o por las variaciones rápidas e inesperadas de éstas ("on-off") no guardan relación con el nivel plasmático de Levodopa (5). Tampoco las disquinesias se correlacionan necesariamente con éste. Son más bien, expresión de una hipo o hiper-respuesta de los receptores dopaminérgicos en el cerebro, situación que analizaremos más adelante.

Como es sabido, para disminuir la ingesta de Levodopa ésta se administra junto a un inhibidor de la decarboxilasa que bloquea su transformación en dopamina a nivel periférico (y por esto prácticamente siempre que nos referiremos a la Levodopa como fármaco está implícito que se administra junto a un inhibidor de la decarboxilasa que puede ser carbidopa o benzeracida). En la Enfermedad de Parkinson se requiere para esto 75 a 100 mg. de carbidopa diaria o una proporción de 1 a 10 en relación a la dosis de Levodopa o de 1 a 4 si se combina con benzeracida.

La dopamina puede seguir varías vías de metabolización. Puede transformarse en noradrenalina y adrenalina. Puede, por acción de la MAO-B, oxidarse y terminar acumulada como ácido homovanílico. Esta vía es la que predomina en la dopamina sináptica (5). En cambio el catabolismo de la dopamina extraneural (en las células gliales y tejidos extraneurológicos) (2) se metila a través de la catecol-orto-metil transferasa (COMT) y se acumula como 3-methoxytyramina, que finalmente es oxidada a ácido homovanílico (2). Por esto, inhibiendo la MAO-B o la COMT habrá más dopamina disponible en la sinapsis (Gráfico 1).

Con este esquema podemos clasificar los fármacos para la Enfermedad de Parkinson en:

1.- Agonistas Dopaminérgicos.

1.a.- Entre los agonistas dopamínicos hay actualmente cuatro en uso clínico, todos correspondientes a productos derivados, semi-sintéticos, del Ergot:

1.a.1. Bromocriptina.
1.a.2. Pergolide.
1.a.3. Lisuride.
1.a.4. Cabergolina.

1.b.- Agonistas dopaminérgicos no derivados del Ergot:

1.b.1. Apomorfina.
1.b.2. Pramipexole.

2.- Inhibidores de la MAO-B.

2.a.- Inhibidores de la MAO-B.

2.a.1. Selegilina.
2.a.2. Lasabemida

3.- Inhidores de la COMT.

3.a.- Inhibidores de la COMPT:

3.a.1. Tolcapone.

Durante aproximadamente 25 años el centro de la atención, en torno al tratamiento de la Enfermedad de Parkinson, estaba en el estriato (en realidad se refiere al neo estriato, es decir putamen y caudado pues es filogenéticamente más reciente que el paleo estriato o globus pallidus). En efecto se sabía que los neurolépticos bloqueaban los receptores dopaminérgicos post sinápticos a nivel del estriato causando un síndrome parkinsoniano que por esto no podía ser revertido administrando Levodopa. En el estriato había receptores D2 que inhibían la descarga post sináptica (al bloquear la enzima adenylciclasa) sobre los cuales se ejercía el efecto beneficioso de la Levodopa. Es decir la Levodopa es fundamentalmente un neurotransmisor depresor o bloqueador post sináptico. Además hay receptores D1 estriatales que, al contrario de los D2, aumentan la actividad post sináptica al incrementar la actividad de la enzima adenylciclasa y que contribuirían a la producción de las disquinesias. También sobre el estriato se efectuaban los transplantes de células productoras de dopamina obtenidas de la médula suprarenal, buscando ofrecer un mayor aporte de dopamina a los receptores post sinápticos.

Sin embargo en los últimos 7 a 10 años el centro de la atención está en el globus pallidus interno. Este, uno de los 2 núcleos del pallidus, al estar hiperactivo frena centros motores del tálamo y por consiguiente de la corteza cerebral premotora causando la sintomatología del Parkinson como temblor, hipoquinesia y aumento del tono muscular. Las conexiones entre estriato y globus pallidus interno son a través de una vía directa que inhibe este último núcleo teniendo así un efecto beneficioso en revertir la sintomatología Parkinsoniana. Esta vía cuyo neurotransmisor es GABA es estimulada por receptores D1 que son los que predominan. Hay otra vía estriato - pallidus interno que es estimuladora del globus pallidus interno y por lo tanto su hiperactividad es perjudicial. Esta vía es deprimida por los receptores D2. Esta vía es denominada indirecta pues del estriato pasa al núcleo pallidus externo donde hace sinapsis, posteriormente al núcleo subtalámico y de allí al núcleo pallidus interno. La dos primeras etapas tienen como neurotransmisores a GABA siendo inhibidores. La última del núcleo subtalámico a Pallidus interno es excitatoria siendo neurotransmisor el glutamato. El resultado final es que ejerce una acción activadora del núcleo pallidus interno. Por esto la Levodopa al actuar sobre receptores D1 y D2 ejerce una acción beneficiosa pues estimula la vía directa o inhibitoria y deprime la otra que es excitatoria (Gráfico 2).

En la actualidad los diferentes fármacos mencionados buscan reducir la actividad del pallidus interno ya sea estimulando la vía directa a través de los receptores D1, bloqueando la vía indirecta a través de la estimulación de los receptores D2 o ambas acciones. También la cirugía del Parkinson se ha dirigido a causar lesiones parciales del pallidus interno y así reducir su actividad que es como decíamos perjudicial al ser inhibitoria para el tálamo y corteza motora. También se ha implantado en el pallidus interno un estimulador que bloquea periódicamente la actividad de dicho núcleo (es como un "marcapaso" pero al revés pues en vez de estimular, produce una inhibición funcional; quizás debería llamarse "corta paso"). En monos, con Parkinson producido experimentalmente con el tóxico MPTP (que destruye la vía nigro-estriatal), la lesión del núcleo subtalámico revierte la sintomatología Parkinsoniana contralateral. En el esquema antes mencionado se explica por la interrupción de la vía indirecta que estimula la actividad del pallidus interno y así se logra reducir ésta. La Levodopa también actúa sobre receptores D3 que, a diferencia de los otros, están en las terminaciones presinápticas y autoregulan la salida de Dopamina en la sinapsis. Se estima que al dañarse estos la liberación de Dopamina se descontrola y explicaría la alternancia súbita entre las disquinesias y los períodos "off" que sufren algunos pacientes.

A continuación analizaremos las características de aquellos fármacos que están disponibles recientemente en clínica o en la etapa de investigación clínica.

Pergolide:

Es considerado 10 veces más potente que la bromocriptina. No se aconseja sobrepasar 2,6 mg/día pues no se obtiene mayor beneficio (5). Es un derivado semisintético del Ergot con una vida media más larga que la bromocriptina. Su concentración plasmática llega al máximo en 1 a 3 horas, su vida media es de 7 a 16 hrs. y desaparece completamente en 7 días (3). Estimula receptores D1, D2 y D3. Los receptores D2 median en la respuesta antiparkinsoniana inhibiendo la enzima adenilciclasa. En cambio los receptores D1 activan dicha enzima teniendo un efecto estimulador y, de acuerdo a algunas publicaciones influiría, en la producción de diskinesias. En efecto en monos con un síndrome de Parkinson por MPTP la administración de bromocriptina (que actúa solo sobre receptores D2) no produce disquinesias salvo que hayan recibido previamente Levodopa estando bajo la acción de ésta. En estos monos los agonistas exclusivos D1 (aún en uso clínico experimental) evocan una respuesta antiparkinsoniana con disquinesias. En humanos el uso de bromocriptina en monoterapia no ha producido disquinesias o éstas han sido leves mientras el pergolide las produce (3). Por otra parte la acción de los receptores D1 y D2 pueden tener también acciones sinergistas beneficiosas sobre el pallidus interno como se observa en el gráfico 2. Por esto la ventaja que muchos estiman tiene la bromocriptina sobre la levodopa, al activar sólo los receptores de D2, también es estimada como una desventaja por quienes propician el uso de Pergolide.

Hay pocos trabajos en que se ha usado como monoterapia y su acción es inferior a la Levodopa. En algunas publicaciones ha perdido efecto a los 6 meses y en otros a los 24 meses. Al agregarlo a la levodopa, en pacientes con fluctuaciones motoras, se ha encontrado que las ha disminuído (aumentando el tiempo en "on") y en ocasiones han desaparecido éstas. Se ha observado que permite rebajar la dosis de levodopa en 5 a 30% (2).

Se inicia el tratamiento con dosis muy bajas (0.05) y se sube lentamente, cada varios días, de acuerdo a la tolerancia y efecto. Los efectos secundarios son similares a la bromocriptina, a la levodopa y a todos los fármacos de acción en vías dopaminérgicas. Son cardiovasculares (hipotensión ortostática o permanente, arritmia), digestivas (dispepsia, naúseas, vómitos), psiquiátricas (agitación, alucinaciones, confusión) y neurológicas (disquinesias).

Al comparar la Bromocriptina y el Pergolide la mayoría de los estudios encontraron que la eficacia era similar pero puede el Pergolide administrarse por un tiempo mayor sin que pierda efectividad. Hay consenso que un paciente puede responder poco a uno de estos, o haber perdido la eficacia inicial, y sin embargo responde al otro (3). Como decíamos activan los receptores D1, D2 y D3 mientras la bromocriptina lo hace al receptor D2 solamente. No tiene efecto antagonista sobre receptores de noradrenalina ni serotonina, a diferencia de la bromocriptina. El Pergolide es, como decíamos, más potente que la bromocriptina empleándose aproximadamente 1/10 de la dosis de bromocriptina en mg.

Lisuride.

Es usado extensamente en Europa pero no está autorizado en USA. Es un alcaloide semisintético del ergot selectivo para los receptores D2. Su vida media es de 1.5 a 2 horas y su acción sólo dura 3 horas. Usado como monoterapia (0.15 a 5 mg/día) mejora moderadamente todos los signos parkinsonianos (aunque menos que con levodopa) y causa menos fluctuaciones motoras y disquinesias. Habitualmente se usa en combinación con levodopa. Los efectos secundarios son similares a los otros fármacos dopaminérgicos y no hay estudios combinados con estos pero si los hay con levodopa como ya se mencionó. También se ha usado con bomba de infusión subcutánea o por vía intravenosa (3).

Cabergolina.

Es un derivado de la Ergolina y de reciente uso. La terapia se inicia con 1 mg al día y se aumenta 0.5 mg cada 2 semanas, hasta un máximo de 10 mg. La dosis habitual es de 5 mg al día. Los efectos secundarios son similares a otros fármacos dopaminérgicos.

Apomorfina.

Es agonista D1 y D2. Su acción , al administrarse subcutáneo comienza a los 5 a 15 minutos, llega al máximo a los 30 minutos y dura 90 a 120 minutos. Es tan potente como la levodopa (1) siendo el más potente agonista dopaminérgico disponible. Hay trabajos que lo han probado en monoterapia o junto a levodopa. Como produce naúseas y vómitos se ha usado asociado a domperidona (60 a 80 mg al día) (1), un potente antagonista de la dopamina periférica, para prevenir vómitos e hipotensión (3). En casos de fluctuaciones motoras ha demostrado ser efectiva. También se ha usado en infusiones subcutáneas continuas liberadas por una mini bomba (3). Se ha usado como herramienta para el diagnóstico diferencial en síndromes parkinsonianos versus la variedad esencial. En aquellos en que hay compromiso del estriato (atrofia multisistémica, parálisis supranuclear progresiva) así como no responden a levodopa no lo hacen a la apomorfina pues hay compromiso post sináptico de la vía nigro estriatal. La duración del efecto antiparkinsoniano a la apomorfina disminuye al progresar la enfermedad indicando que cambios en el mecanismo post sináptico juegan un importante papel en la pérdida del efecto de la levodopa en etapas avanzadas de la enfermedad. En Parkinson asimétrico la duración del efecto es menor en el hemicuerpo más comprometido lo cual también indica que la pérdida de efecto de la Levodopa no es sólo por haber menos neuronas nigro - estriatales funcionando sino también por una alteración post sináptica ya que la Apomorfina actúa directamente sobre el receptor post sináptico (3, 7).

Pramipexole.

Es un agonista dopaminérgico, no derivado del ergot, que tiene una alta especificidad sobre los receptores D2 y D3. Es un derivado amino benzathiazol. Es bien tolerado en dosis de hasta 4.5 mg/d, en monoterapia. Ya hay varios centenares de pacientes tratados en un estudio multicéntrico del "Parkinson Study Group" (6). Ha resultado más efectivo en pacientes con Parkinson avanzado.

Lasabemida.

Este inhibidor de la MAO-B que ha demostrado efectividad clínica, aunque aún no existe para uso comercial, tiene las siguientes ventajas en relación a la Selegilina:

1. Es 100 veces más específico que la Selegilina como inhibidor de la MAO-B y no de la MAO-A. En efecto la Selegilina es selectiva para la MAO-B sólo en dosis bajas (10 mg/día) pero si se sube de 20 o 30 mg también inhibe la MAO-A. Dado en 100 mg diarios durante 1 semana inhibe en forma muy importante la MAO-A. En cambio el Lasabemide podría darse en dosis mayores.
2. La inhibición del Lasabemide a la MAO-B es reversible a diferencia de la Selegilina que inutiliza definitivamente la MAO-B y el organismo debe crear de nuevo la enzima.
3. A diferencia de la Selegilina no se metaboliza a L meta-anfetamina y L anfetamina que son sustancias tóxicas.

Tolcapane.

Este inhibidor de la COMT al bloquear una de las rutas de metabolización de la Dopamina aumenta la concentración de ésta en la sinapsis. Sin embargo debemos recordar que a nivel de la sinapsis la principal vía metabólica de la Dopamina es a traves de la MAO-B. Pero el bloqueo de la COMT tiene un beneficio adicional. Cuando se usa levodopa junto a un inhibidor de la decarboxilasa periférica, que es la forma habitual de uso clínico, el metabolismo de la levodopa se hace predominantemente a través de la COMT formando 3-0 metildopa. Este producto carece de actividad antiparkinsoniana y se le ha relacionado con la pérdida de efecto de la levodopa al actuar competitivamente con ésta a nivel de la barrera hemato-encefálica como se ha demostrado en animales (2). La metildopa tiene una vida media de 15 horas comparado con sólo 1 1/2 hora de la levodopa. A pesar de ésto varios estudios no han mostrado una relación entre la acumulación de 3-0 metildopa plasmática y el fracaso de la terapia con levodopa en la enfermedad de Parkinson (5).

El Tolcapane (3,4, dehydroxy-4-methil-5-nitrobenzophenone) es un selectivo, y reversible inhibidor de la COMT. Aumenta marcadamente la biodisponibilidad y prolonga su efecto. Tiene una vida media de 2 a 3 horas. Se metaboliza a 3-0 metiltolcapane. Su dosis óptima es alrededor de 300 mg/día. Es bien tolerado. No aumenta la concentración máxima de levodopa pero sí la vida media de ésta, duplicándola . En ratas se ha determinado que aumenta la concentración de Dopamina cerebral en un 50%.

FACTORES NEUROTROFICOS.

Puede ser importante para proteger las neuronas nigro - estriatales. El más estudiado ha sido el factor de crecimiento del nervio aunque otros como el factor neurotrófico derivado del cerebro y el factor de crecimiento fibroblástico también lo han sido.

El factor de crecimiento del nervio en estudios in vitro se ha visto que prolonga la sobrevida de las neuronas dopaminérgicas siendo razonable suponer que pueden promover la sobrevida en aquellos que sufren una degeneración crónica.

También el Gangliosido GM1 tiene un efecto neurotrófico en roedores en que se ha dañado el sistema dopaminérgico. El tratamiento con gangliosido aumenta la dopamina estriatal y aumenta la inervación dopaminérgica del estriato de primates y ya se han realizado algunas experiencias en humanos.

CONCLUSION.

Como vemos hay fármacos que estimulan sólo el receptor D2 y otros ambos (también hay estimuladores de sólo los receptores D1 pero aún están en etapa experimental).

Existe controversia sobre el inicio del tratamiento con Levodopa o agonistas dopaminérgicos. Si bien estos son menos efectivos producen menos disquinesias y permite reservar la Levodopa para etapas más avanzadas. Esto es especialmente válido en el Parkinson Juvenil donde mayoritariamente, después de algunos años las fluctuaciones motoras y las disquinesias por Levodopa hacen muy difícil e inefectivo el tratamiento. A pesar de esto, en la mayoría de los pacientes con Enfermedad de Parkinson se inicia, actualmente, con Levodopa.

En pacientes con disquinesias o fluctuaciones motoras es necesario agregar estos nuevos fármacos buscando poder reducir la dosis de Levodopa y aumentar el beneficio y duración del efecto. Ningún esquema o fármaco ha demostrado categóricamente ser mejor y el fracaso de uno no implica que otro no pueda ser beneficioso y debe intentarse.

Teóricamente, si hay muchas disquinesias sería preferible un agonista exclusivamente D2 o si hay pérdida del efecto usar un estimulador tanto de D1 como de D2. Sin embargo estos principios teóricos no siempre funcionan en la práctica y hay que guiarse por ensayo y error. Aún así todo agregado de estos fármacos dopaminérgicos debe acompañarse de la intención de reducir la Levodopa.

GRAFICO 1

GRAFICO 2

REFERENCIAS

1. Braun D., Nohria V. y Megas L.F. Dopamine agonist in the clinical management of Parkinson's disease. European Journal of Neurology 3 (1): 13-18, 1996.
2. Dupont E., Boas J., Mikkelsen B., Wormuth L. y Worm-Petersen. The levodopa dose-sparing capacity of pergolide compared with that of bromocriptine. European Journal of Neurology 3 (1): 9-12, 1996.
3. Goetz C.G., Diederich N.J. Dopaminergic agonists in the treatment of Parkinson's disease. Neurologic Clinics vol. 10 Nº 2, 1992 pp. 27-540.
4. Le Witt P.A. Treatment strategies for extnsion of Levodopa effect. Neurologic Clinics Vol. 10 Nº 2, 1992 pp. 511-526.
5. Juncos J. L. Levodopa: Pharmacology, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics. Neurologic Clinics Vol. 10 Nº2, 1992 pp. 487-509.
6. Parkinson Study Group. Safety and Efficacy of Pramipexole in early Parkinson's Disease. JAMA 278 (2):125-130, 1997.
7. Stern M. B. The changing standard of care in Parkinson's Disease: Current concepts and controversies. Neurology 49 (Suppl 1): 1-58, 1997.