¿Una enfermedad intratable?
Aún persiste en la literatura médica la tendencia a considerar
esta enfermedad como una demencia intratable. La enfermedad de Alzheimer
es irreversible, pero esto no significa que sea intratable, siendo posible
hacer mucho por estos pacientes y sus familias.
Las intervenciones terapéuticas pueden comenzar desde la primera
visita, una vez determinado el diagnóstico de la enfermedad (historia
clínica, exploración física y estado mental, análisis
de sangre para excluir otras causas reversibles: Perfil Bioquímico,
Hemograma, VHS, TSH, serología luética, vitamina B12 y
folato; TAC O RNM).
Debe explicarse al paciente y su familia, aunque sea difícil
de aceptar en un primer momento, los alcances y evolución de
la enfermedad estableciendo directrices para el futuro por adelantado.
Debe sugerirse la toma de un poder notarial sobre su asistencia sanitaria,
que permitirá a un miembro de su familia u otra persona tomar
decisiones en la parte médica y la realización de un testamento
útil, adelantándose al estado terminal cuando no sea capaz
de manifestar sus deseos (6).
Debe dirigirse al enfermo a los diferentes recursos comunitarios, tales
como las asociaciones de familiares de enfermos de Alzheimer, lo cual
puede significar un apoyo importante y una fuente de mayor información.
Existe material educativo de fácil lectura, como los textos "36
horas al día" (10) y "Conocer la enfermedad de Alzheimer" (1).
El médico debe estar preparado para resolver aspectos como la
incapacidad para conducir, competencia legal, ingreso a residencias
y finalización de la asistencia; destacando el rol vital que
desempeñan los familiares, los que también requieren la
asistencia médica como "víctimas secundarias" de la enfermedad.
Es útil el tratamiento sintomático de determinadas complicaciones,
teniendo en cuenta que los ancianos demenciados son más susceptibles
a sufrir reacciones adversas medicamentosas. En general, los fármacos
que aumentan la confusión son las benzodiacepinas y los anticolinérgicos
los cuales deben evitarse.
La agitación y los delirios molestos se tratan con dosis bajas
de neurolépticos como el Haloperidol o la Tioridazina. Los síntomas
depresivos pueden mejorar con un apoyo anticolinérgico suave
como la Nortriptilina, la Desimipramina o uno de los inhibidores selectivos
de la recaptura de serotonina (Fluoxetina, Paroxetina o Sertralina)
(6).
Deben tratarse en forma adecuada las enfermedades médicas intercurrentes
de modo que la función cognitiva no se vea más comprometida.
Hay que agregar que la dihidroergotoxina, una combinación de
ergoloides que hasta hace poco era un tratamiento aceptado para su uso
en demencia, no tiene ninguna utilidad en el tratamiento de la enfermedad
debido a su ineficacia documentada (6).
El grupo de drogas nootrópicas, carece de una definición
precisa, reconociéndoseles una acción favorecedora de
las actividades integradoras teleencefálicas. Dentro de este
grupo pueden nombrarse el Piracetam, el cual aumenta los niveles neuronales
de acetilcolina y posee acción sobre las terminales gabaérgicas.
Si bien produce mejoría clínica, ésta debe ser
evaluada en estudios con grupos de pacientes más amplios. Se
la indica en dosis diarias de 500 mg siendo sus efectos adversos más
comunes los gastrointestinales y los síndromes confusionales.
Dentro de este grupo se encuentran otras drogas tales como: Aniracetam,
Etiracetam, Suloctidil y Tamitinol disponiéndose en todos los
casos de muy poca experiencia clínica. La Memantina, otra droga
nootrópica, actúa bloqueando los receptores NMDA. Se administra
en dosis de 30 mg/día y bajo éste régimen los pacientes
mostraron índices de mejoría estadísticamente significativos,
cuando los cuadros fueron leves a moderados. Las reacciones adversas
descritas incluyen inquietud y molestias gastrointestinales leves.
El Nimodipino, un bloqueador de los canales de calcio, que bloquearía
el influjo de calcio postulado como mediador de respuestas vinculadas
con fenómenos de muerte celular (apoptosis). Se ha asociado en
la literatura médica a resultados altamente beneficiosos en la
mejoría de los síntomas cognitivos, si bien no es mucha
la experiencia terapéutica al respecto. Las principales limitaciones
de este tratamiento son los trastornos digestivos menores y la hipotensión
arterial. La dosis oral recomendada es de 30 mg c/8 horas (3, 13).
Inhibidores de la acetilcolinesterasa.
Dentro de este grupo terapéutico existen dos drogas aprobadas
por la FDA para tratar los síntomas cognitivos en este grupo
de pacientes.
La primera de ellas fue la TACRINA, un inhibidor reversible, selectivo
y central de la enzima, diseñado para potenciar la acción
colinérgica. Numerosos ensayos clínicos evidenciaron mejorías
leves en un tercio de los pacientes con enfermedad leve a moderada (es
decir, con una puntuación entre 10 y 24 en el MMSE) versus placebo;
debiendo utilizarse la dosis más alta tolerada por el paciente
porque los beneficios se correlacionan con la dosis. La dosis inicial
es de 10 mg/6 horas, aumentando a 40 mg/día cada seis semanas
hasta alcanzar la dosis máxima de 40 mg/ 6 horas.
El resultado esperable es una estabilización de la evolución
de la enfermedad y en casos aislados una leve mejoría, pero nunca
la reversión. La evaluación de la respuesta clínica
objetivada por el MMSE, debe realizarse a intervalos de tres a seis
meses pudiendo indicar estabilización de la enfermedad si se
evita el deterioro anual de tres puntos esperado por la evolución
natural de la enfermedad, sin embargo, debe siempre considerarse la
información aportada por los cuidadores para decidir si el fármaco
está teniendo o no un resultado positivo en sus capacidades y
calidad de vida; debe destacarse que entre un 30-40% deben suspender
el tratamiento por intolerancia digestiva (náuseas o vómitos
7.5%, diarrea 5.2%, dolor abdominal 3.9%, dispepsia 3.1%), rash en un
2.8% y hepatotoxicidad, describiéndose hasta un 25% de casos
de elevación de transaminasas hepáticas (principalmente
de transaminasa SGPT) cinco veces por encima de su valor normal, recomendándose
una monitorización semanal de los niveles séricos de ésta
durante las primeras 18-24 semanas de tratamiento. Otros efectos adversos
suelen ser vinculables con sus efectos colinérgicos.
Se desconoce cuál es su eficacia y toxicidad a largo plazo (más
de 30 semanas de tratamiento). Su costo supera los 100 dólares
mensuales, excluyendo los gastos de la monitorización de la transaminasa
SGPT (3, 6, 8, 9,14).
La otra droga es el DONEPEZIL la cual se ha convertido en la primera
droga en Inglaterra para el tratamiento del Alzheimer. El departamento
de ciencias médicas de la compañía manufacturera
comparó los efectos del Donepezil en dosis de 1, 3 y 5 mg versus
placebo, randomizado y doble ciego-controlado por 12 semanas, con un
N de 40 personas por grupo. Los resultados fueron un perfil terapéutico
similar a la droga patrón Tacrina, recomendándose su uso
en dosis diarias de 5 a 10 mg una vez al día. Es, a diferencia
de Tacrina, fácil de administrar, no mostró hepatotoxicidad
ni tampoco una elevada incidencia de intolerancia digestiva. Sin embargo,
la droga no se encuentra aún disponible en nuestro medio (2,
8, 9, 14).
Recientemente está en uso la RIVASTIGMINA (Exelon (R))) que
ha demostrado un efecto positivo sobre las funciones cognitivas en demencias
tipo Alzheimer leves o moderadamente severas en un estudio que incluyó
3.300 pacientes.
No existen datos científicos acerca de los efectos de término
de tratamiento con inhibidores de acetilcolinesterasa, ya que, los pacientes
que tomaron parte en los estudios continuaron tomando el medicamento
sin definir el punto de término. De tal modo que la suspensión
de la droga o su mantención a largo plazo sin evidencias científicas
podría tener implicancias éticas que debieran ser consideradas
(7). Existen reportes de declinaciones precipitadas por la suspensión
de tratamiento, de modo que la evaluación durante este período
es importante, siendo aconsejable realizar suspensiones de la droga
con con controles clínicos seriados durante estas "vacaciones"
de tratamiento y luego decidir si finalizar o no el tratamiento (2,
8).
Efectos del la terapia de reemplazo de estrógenos.
Los estrógenos tienen un efecto colinérgico neurotrófico
y neuroprotector, pudiendo potenciar funciones cognitivas tanto en hombres
como en mujeres. En la revista Lancet del 17 de Agosto de 1997(16),
se demostraba que las mujeres que habían recibido estrógenos
después de la menopausia durante al menos 10 años, tenían
un riesgo de un 30-40% menor de padecer la Enfermedad de Alzheimer que
aquellas que no habían recibido terapia hormonal sustitutiva.
En ratas ovariectomizadas, la terapia de sustitución con estrógenos,
mejoró la capacidad de aprendizaje y revirtió la disminución
de la captación neuronal de colina y acetilcolina causadas por
la ovariectomía, previniendo la declinación de los factores
de crecimiento neuronal y factores RNAm neurotróficos cerebrales.
Mostró, por último, efectos citoprotectores en células
en cultivo.
En los enfermos de Alzheimer los estrógenos tienen un rol en
el mejoramiento de la función cognitiva, el humor y el envejecimiento,
relatándose una relación inversa entre la dosis y duración
de la terapia estrogénica de sustitución con el diagnóstico
de demencia y la mortalidad. Los principales efectos cognitivos producidos
por estradiol, estrona y estrógenos conjugados se observan en
la memoria verbal. A pesar de estar demostrados los efectos de la terapia
de reemplazo hormonal (THR) en la osteoporosis y en la enfermedad cardiovascular,
la vasta mayoría de mujeres postmenopáusicas no la recibe,
con el costo de encontrarse expuestas en el último tercio de
sus vidas a un estado de carencia estrogénica en momentos en
los cuales el riesgo de la Enfermedad de Alzheimer se incrementa exponencialmente.
A pesar de que la TRH incrementa el riesgo de cáncer uterino,
su rol en el cáncer de mama no está claro (13, 14, 16,
18).
En un estudio publicado en el año 1996 por la revista Neurology
(15), randomizado, doble ciego, placebo controlado, con grupos paralelos
y multicéntrico; en el cual se siguieron todos los pacientes
y se utilizó la estrategia de intención por tratar, se
observaron los efectos de la terapia de reemplazo hormonal y el uso
de Tacrina versus placebo. El diseño consideró 343 mujeres
de 50 años de edad promedio, con diagnóstico de Enfermedad
de Alzheimer en estado leve a moderado, asignándoseles según
randomnización placebo o Tacrina en dosis de 80, 120 o 160 mg/dl,
siguiéndolas por 30 semanas. Los resultados fueron medidos según
Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADASc), Impresión de Cambio
Basado en Entrevista Clínica, Minimental Test y la Impresión
de cambio de su cuidador. El estudio mostró una diferencia estadísticamente
significativa entre los grupos tratados. La magnitud absoluta del efecto
del tratamiento fue una mejora de 12.3 puntos para el grupo tratado
con TRH + Tacrina (según mejoras en el test de ADASc) y de 4.8
en la puntuación obtenida en el MMSE con respecto al basal (ADASc
p<0.01, MMSE p=0.07). Los efectos demostraron ser dosis dependientes
en cuanto al uso de Tacrina (principales efectos con dosis de 160 Mg/d
dividido en 3 dosis), aunque no se realizó randomnización
del uso de TRH (sólo el uso de Tacrina), de tal manera que con
esto podría estarse introduciendo un sesgo. Sin embargo, el número
de pacientes que estaba recibiendo TRH (12%) corresponde al porcentaje
de uso de la población general. Los grupos eran comparables en
cuanto a edad, etapa de la enfermedad (score de Mini-mental Test: 10-26)
y salud general. Sin embargo, existían diferencias en cuanto
al grado de educación recibida, lo cual podría redundar
en un mejor cuidado de salud. Por otra parte, tampoco fue controlada
la preparación de estrógenos utilizada, dosis y edad de
inicio de la menopausia. Las pacientes que recibieron TRH eran más
jóvenes (74 vs 67), lo cual parece importante a considerar debido
a los efectos de una deficiencia crónica de estrógenos
en la función de estimulación neuronal colinérgica.
Antioxidantes.
Dentro de este heterogéneo grupo debemos mencionar a la Vitamina
E y la Selegilina. La Vitamina E (a-tocoferol) demostró tener
propiedades protectoras del daño neuronal en estudios realizados
en animales. Esto inspiró la conducción de ensayos clínicos
en pacientes con demencia. Se la utilizó en dosis de 2.000 UI/día,
evidenciándose un retraso en la progresión de la enfermedad
por 7 meses, pero sin una mejoría en los síntomas. Demostró
ser una droga segura con una incidencia baja de efectos adversos, siendo
éstos principalmente trastornos en la coagulación sanguínea.
La Selegilina, es un inhibidor irreversible de la monoaminooxidasa B,
que se cree actúa en forma muy similar al resto de los antioxidantes,
evitando la progresión de la enfermedad. El principal efecto
adverso es la hipo o hipertensión arterial, la que en éste
grupo de pacientes puede llegar a ser muy perjudicial (síndrome
del "queso", cuando la dosis en la que se utiliza también inhibe
a la MAO A). Esta droga está contraindicada en aquellos pacientes
que reciben antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la recaptura
de serotonina o Meperidina (11).
Tabaquismo y Alzheimer.
Muchos estudios han identificado al tabaquismo como un factor protector
para la enfermedad de Alzheimer, a menudo con resultados controversiales.
Ha sido sugerido un modo de acción potenciador del sistema colinérgico
a través de la nicotina, encontrándose un mayor efecto
protector en consumidores de bajas dosis de tabaco, perdiéndose
su efecto en grandes fumadores. Si en esta población de sujetos
se estudia la incidencia de artritis o más específicamente
el uso de antiinflamatorios no esteroidales, se encuentra una correlación
directa en la reducción del riesgo de contraer la enfermedad.
El enlace entre estos dos hallazgos, sugiere que el rol protector del
cigarrillo encontrado podría deberse, entonces, al mayor uso
en esta población de AINES con sus conocidos efectos en prevención
de daño inflamatorio neuronal y no a un efecto protector propiamente
tal (5, 17).
Esperanzas de desarrollo futuro.
El año pasado La revista Science publicaba una noticia esperanzadora.
Un equipo de la Universidad de Minnesota ha creado un ratón transgénico
que reproduce no sólo las alteraciones cerebrales propias de
la enfermedad, sino también los trastornos conductuales, el cual
será de una tremenda utilidad para probar nuevos fármacos
e hipótesis acerca de sus causas. En la actualidad se están
ensayando más de 15 fármacos distintos y algunos de ellos
probablemente aparecerán pronto en el mercado (12).
