INTRODUCCION

El empleo de fármacos anticonvulsivantes es una práctica común en neurología. Ampliamente reconocido es que ellos se asocian hasta en un 10 a 15% de los casos a reacciones adversas (6), la mayoría de los cuales son productos de fenómenos alérgicos (6). A continuación se describe uno de estos cuadros, que ha sido reconocido con frecuencia creciente en los últimos años.

DEFINICION

El síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes es un cuadro clínico caracterizado por la presencia de fiebre, adenopatías, alteraciones dermatológicas, trastornos hematológicos y hepáticos, todos los cuales pueden estar presente en distintas proporciones, en un paciente que consume drogas anticonvulsivantes aromáticas (Fenitoína, Carbamazepina y Fenobarbital). También se ha observado por uso de Sulfonilureas (9).

HISTORIA

Inicialmente llamado síndrome de hipersensibilidad a Feniletilhidantoína (actualmente conocido como Fenitoína). Posteriormente se observó la aparición de síntomas similares con los otros anticonvulsivantes descritos lo que llevó a cambiarle el nombre. También ha sido descritos con sulfas. Al principio se reconocían la fiebre, adenopatías y el rash cutáneo como sus manifestaciones. Sería Chaiken et al. quienes describieron las características sistémicas del cuadro (2).

EPIDEMIOLOGIA

La ausencia de estudios prospectivos bien diseñados ha sido un serio inconveniente para conocer cifras precisas. Se estima su incidencia en uno de cada 1.000 a 10.000 nuevos usuarios de las drogas descritas, constituyendo la primera causa de hospitalización por complicaciones dermatológicas en usuarios de anticonvulsivantes (8, 9). Grupos con especial riesgo de desarrollar estas reacciones adversas son pacientes HIV (+) y portadores de cáncer (7).

FISIOPATOLOGIA

Numerosas hipótesis se han planteado respecto a la génesis del síndrome, pero se carece de evidencia que permita demostrar claramente alguna de ellas. A continuación se enumeran las teorías más aceptadas:

1. Hipersensibilidad alérgica: Se fundamenta en que existe un período de inducción necesario para que se manifieste el cuadro en una primera exposición, pero se presenta inmediatamente en la reexposición. Además no existe relación entre la dosis empleada y la ocurrencia del fenómeno.
2. Enfermedad injerto versus huésped: Apoyada en algunas características similares entre ambos fenómenos. Se supone que la droga de algún modo alteraría los linfocitos generando un mal reconocimiento de los propios antígenos.
3. Metabolitos tóxicos: Se sabe que Fenitoína, Carbamazepina y Fenobarbital son metabolizados por la citocromo P-450, convirtiéndolos en metabolitos tóxicos arena-óxidos (MTAO), los que son detoxificados por hidrolasa apóxido específica (HEE).

Esta enzima puede estar disminuída o mutada en algunos pacientes, lo cual conduciría a aumento de los óxido-arena y posiblemente al desarrollo de daño celular secundario, o a la formación de antígenos que gatillen la respuesta inmune. Existen experiencias in vitro que muestran destrucción de linfocitos de rata tratados con inhibidores de HEE al ser expuestos a MTAO, versus la no destrucción de los linfocitos no tratados con inhibidores. Similar observación se ha registrado con linfocitos de pacientes que han desarrollado síndrome de hipersensibilidad, versus consumidores de anticonvulsivantes sin esta complicación o controles normales. En algunos casos este fenómeno puede ser observado en familiares de los afectados con hipersensibilidad y que no han sido expuestos a los fármacos. Todo lo descrito ha conducido al desarrollo de un test in vitro que permita pesquisar aquellos individuos en riesgo de presentar el cuadro, aún sin aplicación en la práctica habitual. Además estas investigaciones han demostrado que el 75% de los afectados por el síndrome tienen reacción cruzada con los otros anticonvulsivantes aromáticos cuando son evaluados in vitro. En esta etapa el Glutatión juega un rol destacado actuando como cofactor de la detoxificación (6, 7, 9).

CUADRO CLINICO

La sintomatología suele presentarse dentro de las 3 a 12 semanas de iniciado el tratamiento con anticonvulsivantes aromáticos (3, 6) o dentro de las primeras horas si existe sensibilización previa.

Los síntomas más característicos y su incidencia se resumen en la Tabla 1.

TABLA 1. INCIDENCIA DE SINTOMAS EN SINDROME DE HIPERSENSIBILIDAD (9)
SINTOMA	INCIDENCIA (%)
Fiebre	90 - 100
Rash	90
Linfadenopatías	70
Edema facial o periorbitario	25
Hepatitis	50 - 60
Alteraciones hematológicas	50
Mialgias - artralgias	21
Faringitis - conjuntivitis	10

La fiebre, presente en casi la totalidad de los casos, generalmente es alta (38º a 40º C). Se inicia previo o concomitantemente con el resto de los sintomas y puede persistir por algunas semanas en los casos más graves, a pesar de no existir infección.

El compromiso cutáneo se suele manifestar como un exantema maculopapular confluente y pruriginoso que se inicia en cara y tronco, extendiéndose luego a extremidades. Habitualmente evoluciona hacia la descamación. Se ha descrito también la aparición de una erupción pustular folicular en cara y cuero cabelludo, que posteriormente se generaliza. El diagnóstico diferencial de este cuadro con un proceso infeccioso se realiza con cultivo del contenido de las lesiones (4).

En los casos de sensibilización previa o cuando el tratamiento anticonvulsivante no es suspendido a tiempo, el cuadro puede evolucionar hacia un síndrome de Stevens Johnson con lesiones cutáneas características y afectación mucosa o hacia una necrolisis epidérmica toráxica, en la que el compromiso cutáneo y mucoso (ampollas flácidas confluentes) avanza de cefálico a caudal, pudiendo llegar a comprometer la totalidad de la superficie corporal, asociándose a disfunción hepática, renal, pulmonar y hematológica de rápida progresión, alcanzando una mortalidad del 25 al 30% de los casos (6, 9).

Las linfoadenopatías pueden ser localizadas o generalizadas, acompañadas ocasionalmente de hepato-esplenomegalia. En la biopsia se suele encontrar tejido ganglionar de estructura conservada, pero se han descrito casos de pseudolinfomas con hiperplasia atípica, que se han resuelto al suspender los anticonvulsivantes (9).

El eritema facial o periocular, que puede llegar a ser francamente deformante, ayuda a diferenciar este síndrome del otras reacciones alérgicas a drogas, en donde el edema respeta el rostro (9).

El compromiso hepático en el síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes es la principal causa de muerte. Se puede manifestar como una discreta alza de las enzimas hepáticas, hasta una hepatitis franca, generalmente anictérica, con alteración en las funciones de síntesis hepática, que puede progresar pese a la suspensión de la droga, recuperándose al cabo de varios meses (6).

Las alteraciones hematológicas se manifiestan generalmente como leucocitosis con linfocitos atípicos y eosinofilia de gran magnitud, que en ocasiones puede complicarse con trombosis de arterias coronarias y neumonitis eosinofílica (4). Se ha descrito con menor frecuencia leucopenia y anemia hemolítica con prueba de Coombs (-).

Se ha descrito casos de mialgias con debilidad proximal de extremidades y niveles altos de creatinkinasa, observándose en la biopsia muscular fibras aisladas en variados estados de necrosis y regeneración (3).

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Dado el cuadro clínico de fiebre y linfadenopatías en la gran mayoría de los casos, cabe hacer diagnóstico diferencial con diversos cuadros infecciosos como mononucleosis infecciosa, sarampión, hepatitis virales y con exantema morbiliforme aislado.

TRATAMIENTO

Ante un cuadro clínico sugerente de síndrome de hipersensibilidad, el tratamiento con anticonvulsivantes debe ser suspendido inmediatamente (5, 6, 7, 9).

Las crisis convulsivas se deben manejar evitando los anticonvulsivantes aromáticos por el riesgo de reacciones cruzadas. El uso de benzodiazepinas es una buena alternativa durante la etapa aguda.

Dada la similitud de este síndrome con cuadros de naturaleza infecciosa, éstos deben ser descartados con los estudios serológicos y cultivos necesarios (sangre, orina, contenido de pústulas, etc.).

Poco es lo desarrollado hasta ahora en relación a un tratamiento específico para el síndrome. La terapia actual se basa en medidas de soporte, con un cuidadoso manejo de la hidratación y balance electrolítico, más una estrecha vigilancia de las funciones hepáticas y hematológicas (9).

La utilización de corticoides sistémicos es controvertido, reportándose algunos casos en donde se han utilizado sin un claro beneficio (3, 4, 5, 9).

Nuevas líneas de tratamiento se encuentran actualmente en desarrollo, entre las que destaca el empleo de N-acetilcysteína en altas dosis por 4 a 6 días, con el fin de reponer la capacidad antioxidante e inhibir las reacciones inmunes mediadas por citoquinas. También se ha empleado Pentoxifilina en el período inicial, la que actuaría bloqueando el factor de necrosis tumoral alfa, lo que hipotéticamente disminuye el riesgo de que el síndrome evolucione hacia formas más graves como epidermolisis necrótica o Stevens-Johnson (7). Las dosis utilizadas de Pentoxifilina varían entre 400 y 800 mg. c/8 hrs. por 7 a 14 días. Si embargo estas terapias carecen de estudios rigurosos que certifiquen su real utilidad.

PRONOSTICO

La mayoría de los casos evoluciona a la recuperación sin secuelas. Sólo se ha reportado una mayor mortalidad en los casos de complicaciones por falla hepática, alteraciones en la coagulación y sepsis hasta un 10% (6), y cercano al 30% en el caso de necrolisis epidérmica tóxica (8).

REFERENCIAS

1. Adverse drug reactions advisory committee. Anticonvulsant hypersensitivity. The Medical Journal of Australia 160: 650-651, 1994.
2. Chaiken BH., et al. Dilantin hypersensitivity: Report of a case of hepatitis with jaundice, pyrexia and exfoliative dermatitis. New Engl J Med. 242: 897-898, 1950.
3. Harney J., Glasberg M. Myopathy and hypersensitivity to phenytoin. Neurology 33: 790-791, 1983.
4. Kleier R., Breneman D., Boiko S. Generalized pustulation as a manifestation of the anticonvulsant hipersensitivity syndrome. Arch Dermatol. 127: 1361-1364, 1991.
5. Mahatma M., Haponik EF., Nelson S., López A., et al. Phenytoin - induced respiratory failure with pulmonary eosinophilia. American J Med. 87: 93-94, 1989.
6. Redondo P. Reacciones subcutáneas adversas a drogas en neurología. Rev. Neurol. 25 (Supl 3): S309-S319, 1997.
7. Redondo P., de Felipe I., de la Îña A., Aramendia JM., et al. Drug - induced hipersensitiviy syndrome and toxic epidermal necrolisis. Treatment with N-acetylcysteine. Br J. Dermatol. 136: 645-646, 1997.
8. Tennis P., Stern R. Risk of serious cutaneous disorders after initiation of use of phenytoin, carbamazepine or sodium valproate: A record linkage study. Neurology 49: 542-546, 1997.
9. Vittorio C., Muglia J. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Arch. Intern Med. 155: 2285-2290, 1995.