INTRODUCCION

El status epiléptico (SE) se define como crisis mantenidas durante más de treinta minutos o que entre uno y otro evento, el paciente no alcance su estado basal. Sin embargo, la mayoría de los clínicos considera estar frente a un SE cuando encuentra a un paciente que convulsiona durante cinco o diez minutos. Esto se debe a las graves consecuencias de esta urgencia médica. Es conocido que el status epiléptico convulsivo generalizado puede causar per se epilepsia, encefalopatía o déficits focales. A su vez, el SE puede ser la primera manifestación de una epilepsia (hasta en un 30%). Causas frecuentes de SE son falla en el cumplimiento de medicación antiepiléptica, intoxicación alcohólica, alteraciones metabólicas, infecciones del SNC, accidentes cerebro vasculares, tumores y trauma. Sin embargo, del 15 al 30% permanece como idiopático.

El objetivo de este trabajo consiste en una revisión de los últimos hallazgos acerca de las alteraciones cerebrales y sistémicas que se producen durante el SE, mecanismos causantes, secuelas a nivel estructural celular, modificaciones neuroquímicas e implicancias clínicas.

MODELOS EXPERIMENTALES

Los modelos experimentales que se han usado en animales comprenden fundamentalmente la estimulación cerebral mediante sustancias químicas o descargas eléctricas que son capaces de desencadenar SE. Los modelos químicos han usado la aplicación de sustancias en forma sistémica como pentylenetetrazol, ácido kainico, ácido domoico, etc. También, se ha usado la administración intracerebral de ácido fólico, penicilina y bicuculina entre otros.

Las descargas eléctricas han sido aplicadas sobre distintas áreas cerebrales, fundamentalmente el hipocampo, con estímulos intermitentes, recurrentes o continuos. Estos modelos animales han permitido el estudio de las manifestaciones sitémicas del status epiléptico convulsivo en sus distintos momentos evolutivos. Mediante la regulación de variables como la presión arterial, glicemia, oxigenación y estado ácido-base dentro de limites fisiológicos se ha podido "aislar" el cerebro para estudiar los mecanismos y secuelas del SE en el mismo.

Estudios patológicos en animales mostraron que el SE convulsivo produce muerte de neuronas en neocortex, cerebelo e hipocampo (áreas sensibles a isquemia). Pero cuando se bloquea la manifestación motora (convulsiones), la pérdida se restringe al hipocampo, en las áreas CA1 y CA3 (2). Hay pérdida de transmisión gabaérgicas como se demuestra en estudios histoquímicos. Se ha usado flumazenil marcado para medir la densidad de receptores bezodiazepínicos la cual se encuentra disminuida, revelando un déficit de transmisión inhibitoria (7).

CORRELACION ELECTROCLINICA

Los trabajos de Treiman sobre SE han sido de gran importancia para comprender la correlación que existe entre el registro electroencefalográfico y las manifestaciones clínicas del paciente (17). El propuso cinco estadios del EEG por los cuáles pasaría el paciente: crisis aisladas, crisis que tienden a hacerse continuas, actividad ictal continua, paroxismo-supresión y finalmente, descargas periódicas epileptiformes (PEDs). Esta evolución es semejante con o sin manifestaciones motoras. Los primeros tres estadios se caracterizan por la expresión clínica de la actividad irritativa pero los dos últimos, por disociación electroclínica. Es decir, por actividad motora sutil como mioclonías de una extremidad, un dedo o nistagmo ocular (status convulsivo sutil) o bien por la ausencia absoluta de manifestaciones motoras. De aquí la necesidad absoluta de monitoreo EEG durante el tratamiento de un SE, sobretodo si el paciente no recupera conciencia y el cuadro ha sido aparentemente controlado.

A pesar que lo antes descrito es la evolución "natural" de un SE convulsivo, es necesario también conocer el concepto de "status epiléptico electrográfico" (3). Se define como una condición de descargas epileptiformes continuas (en el EEG) que se encuentran, en forma inesperada, en un paciente con grave alteración de conciencia (coma o sopor profundo) y sin haber convulsiones evidentes (13). Es una condición gravísima, con alto nivel de mortalidad (cerca del 80%), generalmente secundario a un cuadro de anoxia o AVE. Se manifiesta como un SE sutil o sin ninguna expresión motora. En la actualidad existe controversia si debe ser considerado un subtipo de SE o bien la manifestacion de una encefalopatía grave (como el patrón paroxismo-supresión). Su tratamiento es bastante refractario y considerando que cuando el cuadro se debe a anoxia, su mortalidad es cercana al 100%, la agresividad del mismo es un tema debatible.

ALTERACIONES SISTEMICAS

El SE posee una historia natural, con un curso de eventos predecibles desde el punto de vista sistémico que son de suma importancia conocer por parte del neurólogo tratante o el intensivista (11). Meldrum y Horton encontraron que las alteraciones sistémicas son diferentes antes y después de los primeros treinta minutos del SE convulsivo. La primera fase se caracteriza por un aumento de las catecolaminas circulantes que ocasionan: leucocitosis, pleocitosis, hipertensión arterial, acidosis láctica e hiperglicemia. La segunda fase es dominada por una falla de los mecanismos de compensación: normo o hipotensión arterial, hipertermia, compromiso respiratorio (edema pulmonar), normo o hipoglicemia y falla del gasto cardiaco de hasta un 60%.

Es interesante destacar que la hipertermia provocada por el incremento de actividad muscular se correlaciona con la pérdida neuronal y con la refractariedad del SE. Las manifestaciones cardíacas se encuentran hasta en el 60% durante el status epiléptico presentando alteraciones de eje cardíaco, signos de isquemia y arritmias potencialmente fatales (1). Algunas de ellas persisten hasta pasadas 24 horas del control del status epiléptico. En un 10% se producen infartos de miocardio, probablemente en pacientes con coronariopatía previa. Las anomalías electrocardiográficas tienen una correlación directa con la mortalidad del SE: 37% versus 12%. Debido a esto es importante el monitoreo cardiaco durante el SE así como al menos 24 hs. de pasado el mismo.

MANIFESTACIONES CEREBRALES

Tempranamente, en el status epiléptico convulsivo existe un aumento del flujo sanguino cerebral (FSC) del 200% al 600%, pero en la medida que éste avanza, si bien el consumo de glucosa y oxigeno permanece elevado, la autoregulación cerebral tiende a fallar debido a una caída de la presión arterial media, disminuyendo el FSC. Esto desemboca en una disminución de la oxigenación cerebral.

La importancia de los trabajos de Meldrum con modelos experimentales, consistió en que controlando la caída del flujo sanguíneo cerebral, demostró la lesión cerebral con muerte neuronal. Esto se atribuye a mecanismos de neurotoxicidad relacionados a calcio, glutamato y radicales libres.

Las convulsiones se originan en descargas de neuronas de la corteza motora rolándica que se manifiestan en el EEG como descargas sincrónicas. Dentro de la célula "epiléptica" existe un correlato de la crisis tonico-clónica. Durante la fase tónica hay una despolarización prolongada de la neurona con el resultado de una "lluvia" de potenciales de acción. Subsecuentemente, la neurona sufre despolarizaciones rítmicas asociadas con ítrenes íde potenciales de acción (que se correlaciona con la fase clónica). La persistencia de esta fase clónica constituye el SE. Esta actividad electrofisiológica resulta de un exceso de excitación y una falla de inhibición neuronal (4, 5).

El glutamato es el neurotransmisor excitatorio más importante, mientras que el GABA es el inhibitorio. La falla en la transmisión de impulsos en las vías que utilizan estos substratos, es la explicación neuroquímica del SE. Los receptores de glutamato se clasifican en tres tipos: NMDA, noNMDA y Metabotrópicos. Los NMDA regulan la entrada de calcio en la célula y son bloqueadas por magnesio. Los noNMDA son de dos tipos: kainato y AMPA. Su apertura resulta en la entrada de sodio a la célula. Los receptores metabotrópicos no abren ningún canal sino que actúan sobre proteínas G intracelulares que usan segundos mensajeros, regulando procesos metabólicos complejos. Antagonistas de receptores NMDA y noNMDA pueden prevenir o detener un SE, sin embargo, antagonistas de receptores metabotrópicos no tienen efecto.

Durante el SE, el glutamato actúa sobre receptores NMDA provocando muerte celular en áreas límbicas específicas (que expresan estos receptores). El mecanismo de muerte celular es calcio dependiente y es análogo al que ocurre durante la isquémia. El ingreso de calcio activa proteasas y lipasas que degradan estructuras celulares, permitiendo el ingreso de agua y iones con el resultado de edema y muerte celular. También se postula la activación de mecanismos de muerte celular programada (apoptosis).

El GABA se une al menos a dos tipos de receptores, GABA-A y GABA-B. La activación de ambos resulta en potenciales postsinápticos inhibitorios, pero actúan de manera distinta. Los GABA-A son receptores postsinápticos cuya estimulación produce la entrada de cloro a la célula con la siguiente hiperpolarización. Los GABA-B son pre y postsinápticos. Los primeros inhiben la liberación de GABA del terminal; los postsinápticos son del tipo metabotrópico y actúan sobre proteínas G. Antagonistas de GABA-A precipitan SE (picrotoxina o PTZ). Agonistas de GABA-B como el baclofeno causan SE al inhibir la liberación de GABA.

Hay evidencia que el SE provoca muerte celular programada por la activación de genes que codifican endonucleasas que clivan el ADN en fragmentos de tamaño específico llamados nucleosomas.

Las secuelas crónicas del SE resultan de la perdida de neuronas y de la subsecuente alteración de circuitos cerebrales. El daño cortical difuso y la atrofia vista en tomografías computadas dan cuenta de los déficits cognitivos generales. La perdida de neuronas hipocampales produce déficits específicos de memoria, sin embargo, los déficits motores focales son producto, en su mayoría, de la patología subyacente (tumores, accidentes vasculares, AVE, etc.).

FISIOPATOLOGIA DEL STATUS EPILEPTICO NO CONVULSIVO

El SE no convulsivo se divide en SE de ausencia, descrito por primer vez por Lennox en 1945, y el SE parcial complejo (8,14) descrito por Gastaut en 1956. Si bien las crisis parciales complejas son más frecuentes que las de ausencia, el SE de ausencia es bastante más frecuente y constituye el prototipo de SE con espiga onda generalizada. Es importante comprender su fisiopatalogía ya que es completamente diferente del SE convulsivo lo que involucra aproximaciones terapéuticas distintas.

En 1971, Schwartz y Scott describieron el status de ausencia "de novo" del adulto (16). Son pacientes que no tienen antecedentes de epilepsia y que debutan con un cuadro de confusión súbita y/o alteración conductual. En el EEG se encuentran descargas espiga onda generalizadas. Algunos pacientes sufren algún tipo de trastorno metabólico, pero el antecedente mas frecuente es suspensión de benzodiazepinas (15). Su pronóstico es favorable y su tratamiento con benzodiazepinas via endovenosa.

La disposición anatómica del tálamo permite que se conecte en forma difusa con la corteza cerebral. Las neuronas tálamo-corticales poseen canales de calcio tipo T en sus membranas que se caracterizan por descargar con la hiperpolarización (razón del uso del ácido valproico en epilepsia centroencefálicas). La base molecular del SE de ausencias es una hiperpolarización celular que causa despolarización en una forma cíclica. Esta hiperpolarización es mediada por receptores GABA-B que activan la descarga de los canales de calcio tipo T causando despolarización, esto a su vez estimula células adyacentes a liberar GABA lo cual nuevamente hiperpolariza la célula. Se produce así una sincronización patológica en la descarga de la neurona.

En sueño superficial, aparecen los husos del sueño que son otra cara (no patológica) de la sincronización del sistema tálamo-cortical.

El fundamento del uso de benzodiazepinas en crisis de ausencias (y status) es que estimulan receptores GABA-A que actúan sobre las neuronas del núcleo reticular talámico pero no en el de relevo tálamo-cortical (lo que no causa su hiperpolarizacion).

En una base teórica, el SE de ausencias puede ser considerado el resultado de un exceso de inhibición y esto no dañaría las neuronas tanto como la estimulación excitadora, confirmando la naturaleza más benigna de este mecanismo.

PAUTAS DEL TRATAMIENTO DEL STATUS EPILEPTICO REFRACTARIO.

El fracaso del tratamiento del SE convulsivo constituye una situación de gran angustia para el equipo medico. Este fracaso se define cuando a pesar del uso de las drogas de primera línea (Benzodiazepinas, Fenitoína y Fenobarbital), el paciente continúa con actividad ictal, clínica o electroencefalográfica. Proponemos aquí algunos lineamientos a seguir en caso que el esquema habitual no sea efectivo:

1. Ingreso a Unidad de Cuidados Intensivos.
2. Intubación y colocación de catéter central.
3. Monitoreo electroencefalográfico continuo o seriado frecuente.
4. Midazolam: Carga: 0,2 mg/kg (EV)
   Mantenimiento: 0.75 - 10 ug/kg/min.
   o Propofol: Carga: 1-2 mg/kg (EV)
   Mantenimiento: 2-10 mg/kg/hr.
5. Se debe lograr en primer momento, supresión de las descargas y si no hay hipotensión ir a un patrón de paroxismo-supresión.
6. Mantener así durante 12 horas y reducir medicación. Si recidiva la actividad irritativa, volver a esquema anterior por períodos mayores.
7. Mantener Fenitoína y Fenobarbital.
8. Uso de Dopamina y fluídos para tratamiento de hipotensión arterial.

La importancia del uso del monitoreo EEG en el control del SE refractario, se basa en la necesidad de corroborar primero, el control de las descargas epilépticas que como vimos pueden no tener correlato motor en etapas avanzadas y segundo, lograr el patrón de paroxismo-supresión. Las ventajas del uso de Midazolam o Propofol radica en su corta vida media, lo que permite evaluar el estado neurológico real del paciente en un plazo adecuado. Además poseen menor efecto hipotensor que es una de las complicaciones graves del tratamiento con Tiopental o Pentobarbital (12).

REFERENCIAS

1. Boggs J.G., Painter J.A., and DeLorenzo R.J. Analysis of electrocardiographic changes in status epilepticus. Epilepsy Research 14:87-94, 1993.
2. DeGiorgio C.M., Tomiyasu U., Gott P.S. et al. Hippocampal Pyramidal Cell Loss in Human Status Epilepsticus. Epilepsia 33 (1):23-27, 1992.
3. Drislane F., Schomer D. Clinical implications of generalized electrographic status epilepticus. Epilepsy Research 19:111-121, 1994.
4. Fountain N.B., Lothman E.W. Pathophysiology of Status Epilepticus. Journal of Clinical Neurophysiology 12(4):326-342, 1995.
5. Fujikawa D.G., Itabashi H.H. Status epilepticus induced-brain damage in humans. Epilepsia 35 (suppl.8):9, 1994.
6. Kaplan P.W. Nonconvulsive status epilepticus : to lump or to split? Epilepsia 35 (suppl.8):9, 1994.
7. Koepp M.J., Hand K.S.P., Labbé C., et al. In Vivo [11 C]Flumazenil-PET Correlates with Ex Vivo [3 H] Flumazenil Autoradiography in Hippocampal Sclerosis. Ann Neurol 43:618-626, 1998.
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10. Litt B., Dizon L., Ryan D. Fatal nonconvulsive status epilepticus in the elderly. Epilepsia 35 (suppl.8):10, 1994.
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13. Lowenstein D.H., Aminoff M.J. Clinical and EEG features of status epilepticus in comatose patients. Neurology 42:100-104, 1992.
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15. Scholtes F.B., Renier W. O., Meinardi H. Non-convulsive status epilepticus: causes, treatment, and outcome in 65 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 61:93-95, 1996.
16. Schwartz M.S., Scott D.F. Isolated petit mal status presenting de novo in middle age. Lancet 2: 1399-1401, 1971.
17. Treiman D.M. Electroclinical Features of Status Epilepticus. Journal of Clinical Neurophysiology 12(4):343-362, 1995.