A través de la historia, el hombre ha buscado con entusiasmo y afán
substancias que anularan, o al menos, aliviaran la vivencia de la tristeza.
La tristeza "normal" es parte reconocible y hasta frecuente de nuestra vida
cotidiana. La tristeza "patológica" es, la más de las veces,
una manifestación cardinal de la depresión clínica.
Aunque en los años 30 de nuestro siglo las anfetaminas fueron
sometidas sin éxito a experimentación médica como
antidepresivos (AD), sólo la explosión de la "era de los
descubrimientos" de la psicofarmacología en la década de
los 50 permitió la irrupción de dos grupos de substancias
revolucionarias verdaderamente antidepresivas: los heterocíclicos
y los IMAOs (16). Así es como se describieron primeramente las
propiedades antidepresivas de la Imipramina. Esta droga pertenece a un
grupo de compuestos que más tarde fueron llamados AD tricíclicos
(ATCs), donde quedan incluídas drogas como la Amitriptilina y la
Clomipramina. Al poco tiempo los IMAOs fueron desarrollados, incluyendo
en este grupo a la Fenelzina y a la Pargilina. Ambas clases de compuestos
son efectivos en el tratamiento de la depresión, pero poseen considerables
ventajas debido a su perfil de efectos adversos: los ATCs poseen una alta
incidencia de efectos anticolinérgicos y cardiotoxicidad, muy importantes
en caso de sobredosis (intento de suicidio). Por su parte, los IMAOs pueden
causar crisis hipertensivas graves cuando se combinan con drogas simpaticomiméticas
o con alimentos ricos en tiramina. Estos problemas condujeron a la investigación
de nuevos antidepresivos que fueran mejor tolerados y menos tóxicos.
En las décadas siguientes se desarrollaron los inhibidores de la
recapturación de la noradrenalina (NARIs), los inhibidores selectivos
de la recapturación de serotonina (SSRIs) y los inhibidores selectivos
y reversibles de la MAO-A (RIMAs)n (12). Posteriormente vinieron el desarrollo
de la Mirtazapina y la Venlafaxina, drogas que analizaremos en esta revisión.
La Tabla Nº 1 resume el desarrollo de los AD en los últimos
cuarenta años, en relación a su modo de acción (12).
TABLA Nº1
DESARROLLO DEL MODO DE ACCION DE LOS ANTIDEPRESIVOS, EN LOS
ÚLTIMOS CUARENTA AÑOS
|
AÑOS
|
PRINCIPIOS Y EJEMPLOS
|
1957 - 1979
|
TCAs: Imipramina, Clomipramina, Amitriptilina.
|
1960 - 1965
|
MAOIs: Fenelzina, Pargilina, Tranilcipromina.
|
1970 - 1980
|
TCAs de nueva generación: Iofepramina.
|
1970 - 1980
|
NARIs: Maprotilina, Levoprotilina.
|
1970 - 1980
|
AD atípicos: Mianserina, Trazodona.
|
1980 - 1990
|
SSRIs: Fluoxetina, Fluvoxamina, Sertralina, Paroxetina, Citalopram.
|
1980 - 1995
|
RIMAs: Moclobemida, Brofaromina, Cimoxatona.
|
1975 - 2000
|
NASSAs: Mirtazapina.
|
1985 - 2000
|
SNRIs: Venlafaxina.
|
Venlafaxina.
1.- Introducción.
Esta droga fue sintetizada en 1981 y aprobada para su uso clínico
en Estados Unidos por la F.D.A. en el año 1994. Es una droga
antidepresiva efectiva y tiene una fórmula química distinta
a la de otros AD, la que corresponde a un compuesto bicíclico
de la familia de las feniletilaminas y posee además un mecanismo
de acción diferente, que incluye posiblemente un inicio en el
efecto antidepresivo más precoz que otras drogas y una demostrada
eficacia en el tratamiento de pacientes seriamente deprimidos (10, 14,
17).
2.- Farmacocinética.
La venlafaxina es bien absorvida desde el tracto gastrointestinal,
con una vida media de 5 hrs. Al igual que con otros AD, no existe una
relación entre el perfil farmacocinético y las acciones
farmacodinámicas de la droga (10). La venlafaxina debe ser administrada
2 a 3 veces al día. Es metabolizada en el hígado y excretada
por el riñón. Se une a proteínas plasmáticas
en un 27%. Aunque es metabolizada por el citocromo P450 (isoenzima II
D6), los datos disponibles indican que las interacciones con otras drogas
metabolizadas por esta misma vía son menores que las que se ven
con otros AD (fluoxetina, paroxetina) (8, 10). El metabolito primario
es la O-desmetil-venlafaxina (ODV), que tiene una actividad farmacodinámica
similar al compuesto original y una vida media de 11 hrs. aprox. (13).
La administración conjunta con alimentos no tiene efectos en
su absorción y biodisponiblidad.
3.- Farmacodinamia.
La venlafaxina es un inhibidor no selectivo de la recaptación
de tres aminas endógenas: serotonina, noradrenalina y dopamina.
Estudios preclínicos de la venlafaxina y su metabolito ODV han
demostrado que es más potente en la inhibición de los
dos primeros, y en menor grado de la dopamina (10, 17). No es activa
sobre receptores muscarínicos, histaminérgicos ni adrenérgicos;
tampoco inhibe la MAO (1, 9, 10).
4.- Uso Clínico.
Los datos disponibles apoyan el uso de la droga en el episodio depresivo
mayor. Un número de estudios bien controlados, con suficiente
número de pacientes, ha demostrado su eficacia. Un estudio es
de especial interés, ya que demostró que la venlafaxina
es efectiva en el tratamiento de la depresión severa, melancólica,
en pacientes hospitalizados, con efectos beneficiosos a partir de la
primera semana de tratamiento (10), en comparación con un grupo
control con placebo. Aún así, estos estudios deben ser
reproducidos.
5.- Reacciones adversas.
La venlaflaxina es habitualmente bien tolerada. Los efectos secundarios
que se ven más a menudo en ensayos frentea placebo se muestran
en la Tabla Nº 2
TABLA Nº2
EFECTOS SECUNDARIOS VENLAFAXINA/PLACEBO
|
EFECTOS
|
VENLAFAXINA (%)
|
PLACEBO (%)
|
Náuseas
|
37
|
11
|
Somnolencia
|
23
|
9
|
Boca Seca
|
22
|
11
|
Mareos
|
19
|
7
|
Constipación
|
15
|
7
|
Inquietud
|
13
|
6
|
Astenia
|
12
|
6
|
Sudoración
|
12
|
3
|
Anorexia
|
11
|
2
|
Visión Borrosa
|
6
|
2
|
Alt. Eyaculatorias
|
12
|
<1
|
Impotencia
|
6
|
<1
|
Las náuseas, somnolencia e insomnio fueron los efectos adversos
más comúnmente asociados con el abandono del tratamiento
(10). El efecto adverso al que debe prestarse más atención
es a un aumento en la presión sanguínea, particularmente
en pacientes tratados con dosis superiores a 300 mg/d. Sin embargo,
en la práctica no se producen cambios significativos con dosis
inferiores a 225 mg/d. En estudios clínicos se ha observado un
aumento de 1,2 mm Hg de promedio en la presión diastólica
en pacientes que estaban recibiendo venlafaxina, frente a un aumento
de 1,3 mm Hg en pacientes que recibieron imipramina. Con 75 mg/d de
venlafaxina no se registraron presiones arteriales superiores a 140/90;
en cambio, con 225 mg/d se producen cifras superiores en un 1% de los
pacientes. Con 375 mg/d este efecto ocurren en un 3% del número
total de pacientes (8, 10).
No existen datos disponibles en relación al uso de venlafaxina
durante el embarazo y la lactancia.
6.- Interacciones farmacológicas.
Aunque la venlafaxina es un inhibidor débil del citocromo P450
(isoenzima II D6), es recomendable su uso con precaución en caso
de administración conjunta con otras drogas metabolizadas por
esta misma vía (p. ej. cimetidina), en pacientes ancianos y/o
con daño hepático. Los estudios no han mostrado evidencias
de interacción con diazepam, litio ni alcohol (10). No debe ser
usada en combinación con IMAOs, por la posibilidad de aparición
de crisis hipertensivas o síndrome serotoninérgico (17).
7.- Dosificación.
La venlafaxina no está disponible aún en Chile. En otros
países se presenta en tabletas de 25, 37.5, 50, 75 y 100 mg.
La dosis habitual de inicio en pacientes ambulatorios es de 75 mg/d
en dos o tres tomas. En estos pacientes la dosis se puede aumentar hasta
150 mg/d y disminuirse después de 2 ó 3 semanas. Aunque
la mayoría de los pacientes responden bien con dosis de 75 mg/d,
existen estudios que han demostrado que la respuesta es mayor con dosis
más elevadas. Si esto fuera necesario, se indica un incremento
de 75 mg cada cuatro días. Dosis superiores a 300 mg/d deben
repartirse en tres tomas. La dosis máxima recomendada es de 375
mg/d. La dosis de venlafaxina debe reducirse a la mitad en pacientes
con alteración significativa de la función renal (FG<30
ml/min), pudiendo ser administrada en una sola toma diaria (10).
MIRTAZAPINA
1.- Introducción.
La mirtazapina es un nuevo AD., miembro de una serie de compuestos
químicos conocidos como piperazinoazepinas, no relacionado con
ninguno de los fármacos psicotrópicos conocidos. Su estructura
carece de la cadena lateral básica que se considera responsable
de la actividad anticolinérgica de los ATCs. Se trata de un AD
noradrenérgico y serotoninérgico específico (NaSSA,
Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant), que actúa
en el sistema serotoninérgico produciendo un aumento de la neurotransmisión
a través de estimular los receptores 5-HT1, que son los relacionados
con el efecto AD y por otro lado bloqueando los receptores 5-HT2 y 5-HT3
asociados a la ansiedad, disfunción sexual y náuseas (6).
En la Tabla Nº 3 se compara el efecto de diferentes AD en ambos
sistemas.
TABLA Nº3
EFECTOS DE LOS AD EN LOS SISTEMAS DE NEUROTRANSMISION NORADRENERGICA,
SEROTONINERGICA Y EN LOS RECEPTORES 5-HT (11)
|
Sistema Neurotransmisor Receptor
|
Noradrenalina
|
Serotonina
|
|
5-HT1
|
5-HT2
|
5-HT3
|
ATCs
|
+
|
+
|
+
|
+
|
VENLAFAXINA
|
+
|
+
|
+
|
+
|
MIANSERINA
|
+
|
0
|
-
|
-
|
SSRIs
|
0
|
+
|
+
|
+
|
NEFAZODONA
|
0
|
+
|
-
|
+
|
MIRTAZAPINA
|
+
|
+
|
-
|
-
|
+ = estimulación
0 = sin efecto
- = bloqueo
|
2.- Farmacocinética.
Se absorve rápida y totalmente luego de su administración
por V.O. La biodisponibilidad absoluta es de aprox. 50%. Al ser ingerida
concomitantemente con alimentos grasos se observa una escasa interacción
(5). Posee una farmacocinética lineal en el rango de dosis entre
15-80 mg. (18). La vida media es de aprox. 20-40 hrs., lo que justifica
una pauta de dosificación única diaria, alcanzando niveles
plasmáticos estables luego de 3 - 5 días. Se une en un
85% a proteínas plasmáticas en forma reversible e inespecífica
(5). Se metaboliza prácticamente en su totalidad en el hígado,
usando como vías principales la desmetilación y la oxidación,
seguidas de la conjugación. Posee un metabolito farmacológicamente
activo, la desmetil-mirtazapina cuya actividad es 10 veces menor que
el compuesto original. Tanto la mirtazapina como sus metabolitos se
eliminan por la orina y las heces a los pocos días de su administración
V.O. Aprox. el 100% de la dosis se excreta dentro de los 4 primeros
días, un 85% por vía renal y un 15% por vía fecal.
Hasta un 4% de la droga se excreta por la orina como compuesto original
(5). Tanto la insuficiencia hepática como renal producen aumentos
significativos en los niveles plasmáticos de la droga, por lo
que su uso en estos casos debe evitarse, requiriéndose estricta
monitorización de ellos en caso de ser necesario su utilización
(5). En la Tabla Nº 4 se resumen las características farmacocinéticas
de la droga.
TABLA Nº 4
PARAMETROS FARMACOCINETICOS DE LA MIRTAZAPINA
|
Tmax (Horas
|
2
|
Farmacocinética Lineal
|
Entre 15 y 80 mg
|
Biodisponibilidad
|
50%
|
Unión a proteínas plasmáticas
|
85%
|
Biotransformación
|
Desmetilación y Oxidación
|
T1/2 (Horas)
|
20 - 40
|
3.- Farmacodinamia.
Está determinada por dos mecanismos:
- Aumento de neurotransmisión noradrenérgica
mediante el bloqueo de los autorreceptores 2, que son estimulados
normalmente por la noradrenalina del espacio intersináptico,
regulando así su liberación. Al estar bloqueado se produce
un aumento de la noradrenalina (7)
- Aumento de la neurotransmisión serotoninérgica. Dos
mecanismos son los implicados en este efecto:
- Vía adrenoreceptores 1: el sistema noradrenérgico
controla las vías serotoninérgicas a través
de los adrenorreceptores 1 ubicados en el cuerpo neuronal de las
neuronas 5-HT. La estimulación de estos receptores por
la noradrenalina conduce a un aumento de la actividad de las neuronas
5-HT. Como se describió previamente, la mirtazapina aumenta
la noradrenalina en el espacio sináptico al bloquer los
autorreceptores 2 lo que conlleva un aumento de la neurotransmisión
serotoninérgica. (7).
- Vía heterorreceptores 2: La mirtazapina bloquea los heterorreceptores
2 a nivel de las terminaciones nerviosas serotoninérgicas,
lo que impide el efecto inhibitorio de la noradrenalina sobre
estos receptores, aumentando así la liberación de
serotonina. (7)
Ahora bien, la serotonina liberada al espacio sináptico estimula
específicamente los receptores 5-HT1 postsinápticos, a
los cuales se les atribuye el efecto AD y ansiolítico. Por otro
lado la mirtazapina bloquea los receptores 5-HT2, lo que previene los
efectos adversos tales como insomnio, ansiedad/agitación y disfunción
sexual, y también los receptores 5-HT3 asociadas a las náuseas
(15). La mirtazapina tiene baja afinidad por los receptores adrenérgicos
1 , colinérgicos y dopaminérgicos por lo que existe una
baja incidencia de efectos adversos mediados por éstos (hipotensión
ortostática, taquicardia, sequedad de boca, etc.) Sí se
ha demostrado una elevada afinidad por receptores histaminérgicos
lo que explica su efecto sedante (6,7). La figura Nº 1 muestra
un resumen de la farmacodinamia de la mirtazapina.
4. Uso Clínico
La eficacia de la mirtazapina se ha demostrado en el rango de las depresiones
moderadas a severas, así como en subgrupos de paciente depresivos
donde priman la ansiedad/agitación, inhibición y en pacientes
ancianos. También su eficacia ha sido demostrada a través
de ensayos comparativos a doble ciego y randomizados, con diversos AD
entre los cuales destacan la clomipramina, trazodona, doxepina y amitriptilina,
concluyéndose un inicio más temprano de la respuesta AD
(primera semana de tratamiento) con menos efectos secundarios (2).
5.- Reacciones Adversas.
En general es bien tolerada. La dosis en pacientes mayores de 65 años
no requiere modificación salvo alteración hepática
o renal. No se dispone de datos suficientes para indicar su usodurante
el embarazo y la lactancia.
En raras ocasiones se ha visto depresión de la médula
ósea, la que se presenta como granulocitopenia o agranulocitosis
y aparece habitualmente luego de 4 a 6 semanas de tratamiento siendo
en general reversible al suspender la medicación. Debe prestarse
atención a síntomas tales como fiebre, dolor de garganta,
estomatitis u otros signos de infección; en este caso el tratamiento
debe ser suspendido en forma inmediata solicitándose control
hematológico.
Los estudios han demostrado un escaso potencial para provocar convulsiones
pero es razonable administrarla con precaución en pacientes con
epilepsia.
Las reacciones adversas que se presentaron cuando la droga se comparó
con placebo se muestran en la Tabla Nº 5.
TABLA Nº 5
PORCENTAJE DE PACIENTE CON REACCIONES ADVERSAS EN COMPARACION
CON PLACEBO
|
|
|
MIRTAZAPINA
(n = 359)
|
PLACEBO
(n = 328)
|
|
|
% de pacientes
|
% de pacientes
|
Reacciones adveras con una incidencia stadísticamente
significativa en alguno de los grupos de tratamiento:
|
Cefalea
|
5
|
10#
|
Disminución de peso
|
2
|
6#
|
Sequedad de boca
|
25*
|
16
|
Somnolencia
|
23*
|
14
|
Sedación excesiva
|
19*
|
5
|
Aumento del apetito
|
11*
|
2
|
Aumento de peso
|
10*
|
1
|
Otras reacciones adversas con una incidencia mayor al 5% en
algunos de los grupos de tratamiento:
|
Náuseas
|
3
|
6
|
Disminución de la líbido (varones)
|
4
|
7
|
Insomnio
|
10
|
7
|
Agitación
|
9
|
7
|
Inquietud
|
5
|
7
|
Vértigo
|
6
|
4
|
Disminución del apetito
|
3
|
12
|
Constipación
|
13
|
12
|
Incidencia de disfunción sexual:
|
Disminución de la erección
|
0
|
0
|
Impotencia
|
0
|
1
|
Disminución/aumento de la líbido (mujeres)
|
4/0
|
4/0
|
Disminución/aumento de la líbido (varones)
|
4/0
|
7/0
|
* p < 0.05, vs placebo # p<
0.05, vs mirtazapina
|
6.- Interacciones Farmacológicas.
El potencial de interacciones farmacológicas de la mirtazapina
es bajo. Se ha observado empeoramiento del rendimiento psicomotor al
asociarla a OH y BZD. Los estudios demuestran que la droga no actúa
como inhibidor del citocromo P450, por lo que no son esperables interacciones
con fármacos que se metabolizan por esta vía (5).
No debe ser administrada concomitantemente con IMAOS o en las dos semanas
siguientes después del uso de estos fármacos.
7.- Dosificación.
La mirtazapina está disponible en Chile en compromidos de 30
mg., que deben ser administrados por V.O. en una sola dosis nocturna.
La dosis efectiva diaria se sitúa entre los 15 a 45 mg/d. La
pauta de dosificación recomendada es iniciar el tratamiento con
15 mg/d durante 4 días, siguiendo con 30 mg. durante 10 días.
En los pacientes que muestran una respuesta terapéutica satisfactoria
el tratamiento puede continuarse sin variaciones, mientras que en aquellos
en los que luego de 14 días de tratamiento la mejoría
es insuficiente, puede aumentarse la dosis a 45 mg/d. Al igual que con
todos los AD, el tratamiento debe continuarse por 6 meses luego de obtener
la remisión completa del cuadro clínico.
Como se ha mencionado, ambos compuestos descritos tienen ciertas ventajas
en comparación con los ATCs, especialmente el perfil menor de
efectos adversos y la reducida toxicidad. Por otro lado, dos problemas
aún no están suficientemente resueltos en relación
al tratamiento de pacientes depresivos con los nuevos AD. En primer
lugar no se ha logrado superar la eficacia de los ATCs y en segundo
lugar el inicio de acción antidepresiva más precoz con
los nuevos AD que ha sido demostrada a través de los estudios,
requiere se reproducida con nuevos ensayos clínicos. También
la necesidad de agentes efectivos para el tratamiento de la depresión
resistente no está suficientemente resuelta. Ambas drogas analizadas
en esta revisión han mostrado efectos promisorios. probablemente
ciertos subgrupos de pacientes responden mejor a estos compuestos ya
que éstos poseen un espectro de acción más amplio
sobre la neurotransmisión cerebral en comparación por
ejemplo con los SSRIs.
A pesar de no estar demostrada una mayor eficacia sus ventajas son
evidentes dado el perfil de efectos adversos. Sin embargo ciertos problemas
aún persisten, como las naúseas, somnolencia y boca seca
con la venlafaxina; mareos, aumento del apetito, del peso y boca seca
con la mirtazapina. Nuevos mecanismos farmacológicos deben ser
investigados con el fin de aumentar la eficacia y aminorar los efectos
adversos de todos los AD que existen en la actualidad. En este sentido,
algunas consideraciones pueden ser dadas a la modulación realizada
por los neuropéptidos. Estas moléculas juegan un rol clave
en la regulación del SNC y aunque no se han identificado neuropéptidos
específicos con propiedades antidepresivas, hay evidencias preliminares
que sugieren que su existencia es probable.
Un nuevo punto de acción de futuros AD puede ser la influencia
directa sobre el sistema de segundos mensajeros, como son el CAMP (cyclic
adenosine monophosphate) y el sistema fosfatidil-inositol. El primer
paso en esta dirección fue el desarrollo del Rolipram el cual
se suprimió hace algunos año.
Una aproximación muy diferente en relación al desarrollo
de nuevos AD, la cual puede cumplir con la cualidad de crear un "AD
ideal" es la S-adenosil-metionina (SAME: ademetionina), una sustancia
natural producida en mamíferos a partir de la L-metionina y la
adesina trifosfato. En una reciente publicación (3) se observó
una clara superioridad de esta molécula en cuanto a eficacia
e inicio de acción más precoz que los AD actuales. Prácticamente
no se observaron efectos adversos. SAME aumenta la conversión
de fosfatidil-etanolanina a fosfatidil-colina, lo que produce un aumento
en la permeabilidad de las membranas celulares facilitando la neurotransmisión
por un aumento en la densidad de receptores disponibles o aumentando
la eficacia de la unión receptor - efector (4). Luego de obtener
mayor claridad en relación a su mecanismo de acción podrán
desarrollarse nuevas drogas antidepresivas a partir de este compuesto,
con la esperanza de beneficiar a los pacientes afectados con estados
depresivos.
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