INTRODUCCION.

El síndrome antifosfolípidos (APS) es un trastorno autoinmune en el cual hay trombosis arteriales y/o venosas, pérdida recurrente fetal, y a menudo trombocitopenia asociados con la presencia de anticuerpos antifosfolípidos. Marcadores serológicos de este síndrome son los anticuerpos anticardiolipinas (aCL) y el anticoagulante lúpico (AL), que identifican subgrupos de esta heterogénea familia de autoanticuerpos.

Este síndrome frecuentemente se presenta en el lupus eritematoso sistémico (LES), pero la mayoría de los pacientes que cumplen con los criterios diagnósticos de síndrome antifosfolípidos (Tabla I) no lo cumplen para LES, por lo que a esta presentación se le denomina APS primario. Se clasifica como síndrome antifosfolípido primario, cuando se presenta en forma aislada y síndrome antifosfolípidos secundario cuando está asociado a otra patología.

Dado que los eventos trombóticos asociados al APS pueden ocurrir en ambos sexos, en vasos pequeños o grandes, en arterias o venas, virtualmente cualquier órgano puede verse involucrado. Por lo anterior ningún grupo de especialistas tiene un monopolio en el manejo de los pacientes con APS (12).

Dentro de los eventos trombóticos arteriales, los del sistema nervioso central son los más frecuentes, y los pacientes con accidentes isquémicos cerebrales y anticuerpos antifosfolípidos (aPL), son más jóvenes que sujetos similares con aPL negativo (11). Lo anterior confiere particular relevancia a este cuadro, al presentarse con un deterioro precoz en la calidad de vida de estos enfermos.

PATOGENESIS

Los aPLs son una familia heterogénea de autoanticuerpos con diversa reactividad cruzada, cuyo rol y origen no ha sido dilucidado completamente. Pueden actuar contra una gran variedad de fosfolípidos pudiendo tener actividad aCL, AL o ambas, y pueden o no requerir otras proteínas, como la protrombina o la Beta2-glicoproteína I (Beta2-GPI) como cofactores para su adhesión y patogenicidad. El impacto patogénico de los aPLs en pacientes individuales con fenómenos trombóticos es convertido, especialmente a títulos bajos, ya que la presencia de éstos podría ser una coincidencia, o una respuesta a infecciones o drogas, en vez de ser la causa primaria de la trombogénesis (3).

Mecanismos propuestos para explicar la acción de los anticuerpos antifosfolípidos (8):

Unión a las células endoteliales:	Disminución de la producción de prostaciclinas. Disminución de la fibrinolísis. Disminución de los niveles de proteína C y trombomodulina.
Unión a la plaqueta:	Aumento de la actividad plaquetaria. Aumento de la agregación plaquetaria.
Disminución de la proteína S.
Disminución de la Antitrombina III
Unión de la beta 2 glicoproteína I:	Alteración de la vía intrínseca de la coagulación Alteración de la agregación plaquetaria dependiente del difosfato de adenosina (ADP)

En la histopatología, suele encontrarse un trombo blando ocluyendo el lumen vascular, sin haber cambios inflamatorios en la pared del vaso que sugieran vasculitis (6,11,18).

MANIFESTACIONES CLINICAS

Dada la naturaleza de este síndrome, el clínico debe tenerlo siempre presente, ya que sus manifestaciones a parte de ser muy variadas, también pueden ser muy traicioneras. Una definición rigurosa de síndrome antifosfolípidos primario requiere que el paciente tenga al menos una característica clínica (trombosis venosa o arterial, pérdida fetal recurrente o trombocitopenia) y un test serológico positivo (Tabla I).

TABLA I. CRITERIOS DIAGNOSTICOS* (6)
Clínico	Laboratorios (Pruebas Serológicas)
Trombosis venosa	Anticuerpos ACI tipo IgG moderados a altos
Trombosis arterial	Anticuerpos aCI tipo IgM moderados a altos
Pérdida fetal recurrente	AL positivo (TTPa prolongado, PTT)
Trombocitopenia
* Se requiere al menos de un criterio clínico y uno de laboratorio para el diagnóstico.

La edad menor a 60 años es para algunos un criterio importante. Las pruebas serológicas pueden fluctuar, por lo que determinaciones repetidas de aPLs son recomendadas cuando hay sospechas clínicas importantes. Para el diagnóstico estas pruebas deben ser positivas al menos en dos oportunidades con un intérvalo de 3 meses (6). Si bien este síndrome puede presentarse en forma primaria, también puede verse asociado a múltiples entidades clínicas (Tabla II).

TABLA II. ENTIDADES CLINICAS ASOCIADAS A SINDROME ANTIFOSFOLIPIDOS (8).
1.- Enfermedades Autoinmunes	LES
	Artritis Reumatoídea
	Esclerodermia
	Dermato y polimiositis
	Síndromes de sobreposición
2.- Exposición a fármacos	Clorpromazina
	Fenitoína
	Antibióticos
3.- Infecciones	Bacterinas: TBC, lepra
	Pneumocystis carinni
	Víricas: Sida, hepatitis, rubéola
4.- Trastornos linfoproliferativos	Tricoleucemia
	Linfoma
	Macroglobulinemia de Waldestrom
5.- Procesos Diversos	Neoplasias epiteliales, próstata, bronquios
	Ancianos

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Entre las manifestaciones clínicas extra neurológicas destacan: Abortos a repetición, trombocitopenia, trombosis venosa (profunda de extremidades inferiores, hepática, retinal, adrenal), trombosis arteriales (ocular, periférica, miocárdica, cutánea, pulmonar, mesentérica), manifestaciones cutáneas (livedo reticularis, tromboflebitis, necrosis cutánea, isquemia digital, fenómeno de Raynaud), hipertensión pulmonar, endocarditis de Liebman Sacks, degeneración mixomatosa de la válvula mitral, trombos intracardíacos, manifestaciones oculares (isquemia retinal, trombosis retinal arterial o venosa, amaurosis fugax).

 

Compromisos del Sistema Nervioso Central.

Las complicaciones neurológicas de este síndrome son múltiples. La presentación más frecuente es la isquemia cerebral, que puede expresarse como accidente isquémico transitorio (TIA), infarto arterial o trombosis venosa. Otras presentaciones incluyen demencia, crisis convulsivas, mielitis transversa, corea así como distintas alteraciones psiquiátricas. El rol del APS en la migraña es discutido y aún no demostrado (6, 9).

Los infartos cerebrales asociados a aPL son generalmente de tamaño mediano, de ramas grandes o pequeñas de la arteria cerebral media. Los anticuerpos aPL se encuentran en un 10% a 46% de pacientes menores de 50 años con infartos cerebrales y en un 10% de la población general con isquemia cerebral (4, 9,11).

Al comparar pacientes con isquemia cerebral con presencia de aPL, con pacientes similares y aPL negativo, encontramos que los primeros tienden a ser menores (42 vs 62 años), y con mayor frecuencia presentan múltiples episodios (28% vs 8%) (4,11). Entre el 30% y el 70% de los pacientes con aPL y un evento isquémico cerebral tienen evidencias clínicas o radiológicas de TIAs o infartos previos. Estos sujetos con multi-infarto tendrían como patologías asociadas hipertensión en un 26.2% y diabetes en 5.9% de los casos (10,17).

Los pacientes con isquemia cerebral y aPL positivos tienen una tasa de recurrencia de 8 veces mayor que aquellos pacientes con aPL negativo (6) y una mortalidad de 10% por año. La presencia de anticuerpos aPL es un factor de riesgo independiente para eventos isquémicos cerebrales (riesgo relativo de 2.3) (16).

La demencia relacionada a APS es de naturaleza multi-infarto, y se presenta como promedio una década antes (52 años) que en pacientes con demencia sin APS.

El síndrome de Sneddon, es otro tipo de presentación y se caracteriza por la combinación de livedo reticularis y eventos isquémicos cerebrales. Es una forma de APS que frecuentemente resulta en mayor morbilidad y mortalidad. Estos pacientes presentan severo compromiso cutáneo que puede llegar a ulceraciones, presentando más frecuentemente trombocitopenia (4).

LABORATORIO

Pruebas Serológicas

Actualmente tres pruebas serológicas están ampliamente disponibles en la pesquisa de aPLs. Estas son VDRL, determinación de aCL y el AL. Las dos últimas son consideradas "gold standard" en el diagnóstico.

El test Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) que utiliza cardiolipina como principal reactivo puede ser falso positivo para sífilis en presencia de aPL. Pero lo anterior no sólo se ve en APS, sino también en otras situaciones clínicas como infecciones recientes, postvacunación, LES, etc. Esta prueba no necesariamente identifica pacientes con mayor riesgo de eventos trombóticos, y dada su baja sensibilidad(19-23%) no debe ser usado en forma aislada en el diagnóstico de APS (11,17). Sin embargo un VDRL falso positivo debe llevar a la determinación de aCL y AL.

El AL son inmunoglobulinas que interfieren in vitro las pruebas de coagulación dependientes de fosfolípidos. Su presencia frecuentemente se puede evidenciar por prolongación del TTPK. La determinación de AL se realiza en tres etapas. Primero se realiza una prueba de screening , luego estudios con mezclas de plasma normal para determinar que la alteración esta dado por la presencia de inhibidores circulantes de la coagulación y no por déficit de algún componente, y por último se debe probar que el inhibidor está dirigido contra fosfolípidos y no otros factores de la coagulación. Esta prueba tiene limitaciones, no existe un método para cuantificar los títulos de AL, y puede resultar falso positivo por la presencia de inhibidores de factores específicos de la coagulación, anticoagulantes o infecciones (3,5).

Una tercera alternativa en la determinación de aPL es la determinación de aCL. Este test se realiza por métodos de inmunoabsorción (ELISA). Los aCL tipo IgG, IgM, o IgA son expresados como unidades G fosfolípidos (GPL), M fosfolípidos (MPL), y A fosfolípidos(APL) respectivamente, basados en estándares internacionales. Esta prueba no se altera por el uso de anticoagulantes, siendo más específica la IgG que la IgM, que puede ser falsamente positiva en presencia de infecciones, factor reumatoídeo, hipergamaglobulinemia, edad avanzada y multiparidad (3,5,14).

Como fue antes señalado, los anticuerpos en el APS pueden estar dirigidos contra cofactores proteicos como la Beta2-GPI, que se une a los fosfolípidos creando un neoepítope. La determinación de anticuerpos contra Beta2-GPI por ELISA ha demostrado mayor sensibilidad que las pruebas anteriores y sería más frecuentemente positivo en pacientes con APS primario. Esta prueba aún no es de amplia disponibilidad. Otras proteínas (o cofactores) que los anticuerpos aPL (LAC, aCL) pueden reconocer como antígenos son la protrombina, la proteína C, y la proteína S entre otros (3,5).

 

Imágenes

En un estudio del Antiphospholipid Antibodies in Stroke Study Group sobre 128 pacientes con eventos isquémicos cerebrales (TIA, infarto) y aPL positivo, el CT fue normal, con un infarto o con más de un infarto en 30.2%, 45.1% y 24.1% respectivamente (17). La Resonancia Nuclear Magnética (RNM) cerebral de pacientes afectados frecuentemente revela cambios inespecíficos de desmielinización así como los cambios típicos de infartos por lo que pacientes con polisintomatología neurológica pueden ser diagnosticados erróneamente como esclerosis múltiple (1).

La angiografía es normal en un tercio de los pacientes, siendo los hallazgos más frecuentes las oclusiones de tronco o rama, especialmente de ramas de la arteria cerebral media. Es raro que se encuentren signos sugerentes de vasculitis(2,10,17).

La Ecocardigrafía transtorácica es anormal en un tercio de los pacientes, mostrando principalmente compromiso de la válvula mitral (degeneración mixomatosa, prolapso, o insuficiencia) (17).

 

Otras Pruebas de Laboratorio

Se han descritos múltiples alteraciones en exámenes de laboratorio, entre las que destacan, trombopenia (19%-30%), Anticuerpos Antinucleares positivos en un 46% a 54.7% de los casos (generalmente a título bajo), C4 bajo, anemia hemolítica y en forma ocasional prolongación del tiempo de protrombina (10,11,17,18).

 

Cuando determinar la presencia de aPL.

Probablemente no es apropiado realizar screening de aPL en todo paciente con accidente cerebrovascular isquémico, especialmente en pacientes de edad avanzada, ya que no tendría significado pronóstico (14), además títulos bajos de aCL tienen una alta frecuencia, especialmente en personas mayores. El AL y aCL son grupos de anticuerpos diferentes, alrededor del 80% de los pacientes con AL tienen aCL, pero menos de la mitad de los pacientes con aCL tiene AL, por lo que es recomendable realizar las dos pruebas en forma simultánea.

Siempre debe pesquisarse aPL en pacientes de cualquier edad con isquemia cerebral, ocular, de medula espinal o corea sin causa clara; en la presencia de eventos trombóticos recurrentes, y ante situaciones clínicas (sistémicas o neurológicas) o de laboratorio que sugieran APS (3,11,18).

 

TRATAMIENTO

En pacientes con anticuerpos aPL y eventos trombóticos (infartos cerebrales, TIAs, trombosis venosa profunda, tromboembolismo pulmonar etc.), el riesgo de recurrencia es suficientemente alto para justificar la anticoagulación oral de por vida con INR mayor o igual a 3.0. Niveles inferiores de anticoagulación o el uso de aspirina no son tan efectivos (7).

Además de la anticoagulación se deben manejar otros factores de riesgo para eventos tromboembólicos como la hipertensión, hipercolesterolemia, el tabaco, y se debe evitar el uso de estrógenos.

La inmunosupresión, la plasmaféresis, y el uso de inmunoglobulinas solo tendrían un rol de salvataje en casos catastróficos.

Aspirina como única terapia sería efectiva para la enfermedad de pequeños vasos (13). El manejo durante el embarazo es controvertido, actualmente la alternativa de elección sería la combinación de aspirina con heparina subcutánea (13).

Probablemente el uso de heparinas de bajo peso molecular puedan minimizar los riesgos de la heparina sódica, pero aún son de alto costo y faltan suficientes evidencias clínicas.

REFERENCIAS

1. Brey RL, Gharavi AE, Lockshin MD: Neurologic complications of antiphospholipid antibodies. Rheum Dis Clin North Am 19 (4): 833-850, 1993.
2. Brey RL, Hart RG, Sherman DG, Tegeler CH. Antiphospholipid antibodies and cerebral ischemia in young people. Neurology 40: 1190-1196, 1990.
3. Feldmann E; Levine SR. Cerebrovascular disease with antiphospholipid antibodies: immune mechanisms, significance, and therapeutic options.Ann Neurol 37 (suppl. I:S) 114-30, 1995.
4. Geschwind DH; FitzPatrick M; Mischel PS; Cummings JL. Sneddon's syndrome is a thrombotic vasculopathy: neuropathologic and neuroradiologic evidence Neurology 45:557-60, 1995.
5. Harris EN. Serological detection of antiphospholipid antibodies. Stroke 23(suppl I): I-3-I-6, 1992.
6. Kelley W.,Harris E.Textbook of Rheumatology .Sanders Company.Fifth Ed. pp.1057-1064, 1997.
7. Khamashta MA; Cuadrado MJ; Mujic F; Taub NA; Hunt BJ; Hughes GR The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome N Engl J Med. 332: 993-7, 1995.
8. Khamastha MA, Hughes GR. Enfermedades Autoinmunes del Tejido Conectivo. Ediciones Doyma pp. 141-147, 1992.
9. Levine SR; Brey RL Neurological aspects of antiphospholipid antibody syndrome. Lupus 5: 347-53, 1996.
10. Levine SR, Brey RL, Joseph CLM, Havstad S. Risk of recurrent thromboembolic events in patients with focal cerebral ischemia and antiphospholipid antibodies. Stroke 23 (suppl. I) 29, 1992.
11. Levine SR, Deegan MJ, Futrell N, Welch KMH. Cerebrovascular and neurologic disease asociated with antiphospholipid antibodies:48 cases. Neurology 40: 1181-1189, 1990.
12. Levy RA. Clinical manifestations of the aPL syndrome. Lupus 5 (5): 393-397, 1996.
13. Lockshin MD. Which patients with antiphospholipid antibody should be treated and how? Rheum Dis Clin North Am. 19 (1): 235-247, 1993.
14. Montalban J, Rio J, Khamastha M, et. al. Value of immunologic testing in stroke patients. A prospective multicenter study. Stroke 25: 2412-2415, 1994.
15. The Antiphospholipid Antibodies and Stroke Study Group(APASS). Anticardiolipin antibodies and the risk of recurrent thrombo-occlusive events and death. Neurology 48:91-4, 1997.
16. The Antiphospholipid Antibodies in Stroke Study Group(APASS). Anticardiolipin antibodies are an independent risk factor for first ischemia stroke. Neurology 43 (10): 2069-2073, 1993.
17. The Antiphospholipid Antibodies in Stroke Study Group(APASS). Clinical and laboratory findings in patients with antiphospholipid antibodies and cerebral ischemia. Stroke 21: 1268. 1990.
18. Welch KMA, Caplan LR, Reis DJ, Siesgo Bo K, Bryce W. Primer on Cerebrovascular Diseases. Academic Press pp.381-384, 1997.