INTRODUCCION

La recuperación de un daño encefálico en el ser humano ocurre entre semanas y meses posteriores a la lesión. Estudios con animales de laboratorio demuestran, claramente, que la recuperación funcional después de un daño focal cerebral puede ser modulada por drogas que afectan ciertos neurotransmisores en el sistema nervioso central (SNC) (5).

El objetivo de esta revisión consiste en analizar aquellas drogas que podrían ser usadas para facilitar la recuperación funcional de un paciente, y también aquellas que son comúnmente utilizadas para tratar problemas médicos concomitantes y que pudieran impedir dicha recuperación.

MECANISMOS DE NEUROREHABILITACION

En una lesión de SNC es importante diferenciar el período agudo (hrs. a días) del período subagudo (semanas a meses), ya que involucran enfoques terapéuticos completamente diferentes. En el período agudo predominan los mecanismos de neurotoxicidad (excitotoxicidad por glutamato, radicales libres, activación de proteasas y lipasas Ca++ dependientes, etc. ), en el cual se pueden usar fármacos neuroprotectores que limiten la extensión de la lesión (P. ej: zona de penumbra isquémica) (3). El período subagudo es dominado por mecanismos de plasticidad neuronal, en donde las acciones terapéuticas están destinadas a favorecer la recuperación funcional del paciente (7). Como ha sido demostrado en varios estudios, la severidad del déficit motor inicial es el factor pronóstico predictivo de mayor peso, tanto para la función motora como para la independencia en las actividades de la vida diaria.

Potenciales Mecanismos de Neurorehabilitación:

1. Resolución de diasquisis.
2. Aumento de actividad de vías parcialmente respetadas ("desenmascaramiento").
3. Uso de vías ipsilaterales.
4. Reorganización cortical y subcortical (plasticidad morfológica).
5. Plasticidad farmacológica / neurotransmisores.
6. Entrenamiento conductual.

El concepto de diasquisis, introducido por Von Monakow, se refiere a la alteración de la función en regiones del cerebro que son lejanas al sitio de lesión primaria. Ejemplos de esta depresión funcional incluyen el hipometabolismo cerebeloso cruzado contralateral al infarto hemisférico y similares efectos en distintas áreas ipsi y contralaterales de la corteza cerebral. La evidencia sugiere que en algunos casos, la diasquisis y el déficit funcional acompañante pueden ser modificados a través de intervenciones farmacológicas (3).

Técnicas con tomografía con emisión de positrones (PET) utilizadas para medir flujo sanguíneo cerebral (FSC) han demostrado que la reorganización motora podría ser explicada por el "desenmascaramiento" de áreas cerebrales alternativas o adyacentes a la lesión. En algunos pacientes con infartos antiguos de cápsula interna y que tuvieron excelente recuperación clínica, se observó activación de la corteza motora ipsilateral al miembro afectado; y en todos los pacientes con lesiones del brazo posterior de la cápsula interna, hay una extensión de la representación de la mano de la corteza motora contralateral.

El reclutamiento de vías ipsilaterales se ha demostrado durante la recuperación de pacientes con AVE, en donde hay un aumento del FSC en corteza sensitivo-motora bilateral y en ambos hemisferios cerebelosos (1). También pacientes que han sufrido una hemisferectomía, pueden recuperar cierta función del hemicuerpo contralateral a través de vías ipsilaterales que comandan esta recuperación (8). El desarrollo de control ipsilateral en estas circunstancias ha sido demostrado por técnicas de estimulación magnética transcraneal (TMS) y PET.

Dentro de los mecanismos de reorganización cortical (10), hay algunos que actúan en forma rápida (horas), como la activación de vías colaterales y otros que lo hacen en forma lenta (semanas, meses o años), como el brote axonal, desarrollo de nuevas sinapsis y nuevas conexiones neuronales (11). Probablemente, el brote axonal y la sinaptogénesis sean regulados por factores in situ como el factor-1 de crecimiento tipo insulina que aumenta antes y durante el período de crecimiento axonal (10).

En humanos, se ha demostrado el establecimiento de nuevas conexiones mediante la siguiente observación: después de avulsión de una raíz cervical, se anastomosa el nervio intercostal con el nervio musculocutáneo para mantener la actividad del bíceps braquial. Se observó, por mapeo con estimulación magnética transcraneal, un movimiento de 4 cm (en 2 a 3 años) de la zonas de excitabilidad del músculo en la corteza, lo cual solo puede ser atribuible, por la distancia considerada, al establecimiento de nuevas vías (10).

La amputación de dígitos en monos causa el aumento de la representación cortical de los dígitos vecinos, demostrando que zonas adyacentes toman su función.

Ha sido ampliamente reconocido, que neurotransmisores y drogas relacionadas, pueden influenciar profundamente la plasticidad cortical y procesos de aprendizaje específicos, de los cuales es dependiente la recuperación. Se ha demostrado que mediante intervenciones farmacológicas, tempranas y tardías, se influye, a ciencia cierta, en la recuperación de un individuo (3).

Los mecanismos propuestos de acción farmacológica consisten en:

1. Activación de vías centrales noradrenérgicas y dopaminérgicas, que podrían promover la potenciación de largo término (que es el proceso que facilita la sinaptogénesis).
2. Aceleración de recuperación de diasquisis.
3. Facilitación del uso de vías alternativas.

En monos, después de la provocación de infartos, se ha observado un cambio en la representación cortical de la mano, en relación a la terapia de rehabilitación, con ella se previene una pérdida mayor de representación cortical del tejido adyacente y además se induce la expansión del territorio de la mano hacia la corteza vecina, en asociación con la recuperación del movimiento (10). Los mapas de representación cortical en primates adultos son alterables, en función del estímulo sensitivo y la experiencia. En humanos la representación cortical de la mano de individuos no videntes, que leen Braille, es mayor que la del hemisferio contralateral o la de sujetos no entrenados. Se sabe, por estudios con PET, que la estimulación táctil de 1 o 2 dígitos causa aumento de la representación cortical de los mismos. También es conocido que, en seres humanos, las áreas motoras son modificables, ya sea por patología central, periférica o el aprendizaje de habilidades.

En términos generales, se puede decir que tanto el aumento de actividad neural, por entrenamiento, como lesiones en SNC, provocan franca reorganización cortical. Además, en ausencia de terapia de rehabilitación, existe una mayor pérdida de tejido en la zona que rodea la lesión original.

MEDICAMENTOS QUE PUEDEN IMPEDIR LA NEURORREHABILITACION

Existe una variedad de situaciones clínicas y/o patologías concomitantes que complican la recuperación de una lesión encefálica en el periodo subagudo, tales como hipertensión arterial, crisis convulsivas, agitación psicomotriz, depresión post-AVE, insomnio, etc. Muchos de los medicamentos regularmente utilizados para tratar estas complicaciones han demostrado, tanto en animales de laboratorio como en estudios clínicos, retrasar y aún impedir en forma permanente la recuperación funcional de un paciente (6).

La anfetamina es la droga más ampliamente estudiada entre aquellas con capacidad de facilitar la recuperación funcional y cuyo mecanismo seria mediado por la liberación de norepinefrina (NE), por lo tanto aquellos fármacos que aumenten su metabolismo o disminuyan su liberación serían teóricamente detrimentales.

En animales, la yohimbina (antagonista Alfa₂) es benéfica para la recuperación motora, mientras que la clonidina (agonista Alfa₂ ), la obstruye. La inyección intracortical de GABA aumenta la hemiparesia producida por lesiones corticales pequeñas en ratas (6). El diazepám y el fenobarbital tienen un efecto similar, impidiendo la recuperación de lesiones corticales.

El análisis clínico realizado por Goldstein en 1995 (basado en los datos obtenidos del estudio multicéntrico de los efectos del gangliósido GM1 después del AVE isquémico), demostró claramente los resultados nocivos del uso de un grupo determinado de drogas. Este, fue un trabajo prospectivo y doble ciego en donde fueron incluidos 140 pacientes con AVE de circulación carotídea dentro de 48 horas de producido. Los pacientes fueron divididos en dos grupos de acuerdo a los medicamentos que recibieron en los primeros 28 días. Aquellos que recibieron medicamentos, que los estudios de laboratorio indicaban que podían alterar su recuperación, fueron asignados al grupo de drogas potencialmente ídetrimentalesî. El análisis multivariado encontró que el grupo de droga detrimental fue un factor negativo independiente de las condiciones de comorbilidad de cada paciente. Este grupo estaba compuesto por: Benzodiazepinas, agonistas dopaminérgicos, agonistas á₂ ( clonidina ) antagonistas á₁ ( prazosin ), fenitoína (FNT) y fenobarbital (FNB).

Considerando diferentes grupos de medicamentos, podemos decir:

Antihipertensivos y drogas relacionadas: La clonidina dada el día posterior a una lesión cortical tiene efectos prolongados negativos en la recuperación motora de animales y reinstala el déficit inicial. También lo hacen el prazosin y la fenoxibenzamina, mientras que el propanolol no tiene este efecto.

Ansiolíticos: El diazepám impide la recuperación motora en ratas en forma mantenida.

Anticonvulsivantes: La FNT y el FNB retrasan en forma permanente la rehabilitación motora de animales. La carbamazepina no tiene efecto deletéreo.

Antidepresivos: La trazodona altera la recuperación mientras que la desipramina, la facilita. La fluoxetina y la amitriptilina no tendrían mayor efecto pero algunos estudios demuestran efectos positivos de la primera, aunque estos resultados serían atribuibles a que del 20 al 60% de los pacientes con AVE presentan depresión y que al ser tratada mejoraría la participación activa del paciente en los programas de rehabilitación (2).

De los datos anteriores se puede concluir que durante el período de rehabilitación, se deberían utilizar aquellos fármacos que no tengan posibles efectos perjudiciales para la recuperación del paciente. Además se debe tener un bajo umbral en la detección de depresión post-AVE para su oportuno tratamiento.

MEDICAMENTOS QUE FAVORECEN LA NEUROREHABILITACION.

Como ya se señaló, la anfetamina es el medicamento más ampliamente estudiado en relación a la recuperación motora de lesiones cerebrales. Se sabe que en animales, no solo acelera la recuperación sino que también restituye la función que podría haberse perdido en forma permanente. Por ejemplo en ratas:

1. Aumenta la recuperación de la función sensitiva después de infarto.
2. Aumenta la recuperación motora post-AVE isquémico.
3. Facilita la rehabilitación motora post-TEC.

El mecanismo postulado sería por los efectos centrales de la NE. La destrucción del Locus-Ceruleus (la mayor fuente de NE en SNC) altera la recuperación motora en animales.

Los estudios realizados en seres humanos hasta la fecha son básicamente tres y en dos de ellos se demostró un efecto beneficio.(4). Cada uno tuvo grandes diferencias metodológicas, por lo cual es necesario analizarlos con más detalle: el primer estudio consistió en 8 pacientes con déficit motor estable post-AVE isquémico fueron randomizados dentro de 10 días del evento. Se les dio 10 mg de anfetamina o placebo y se acompañó de intensa terapia física dentro de 3 horas de la administración de la droga. El grupo con anfetamina presentó una mejoraría significativa, mientras que en el grupo placebo no hubo cambios. En el segundo estudio, que fue negativo, 24 pacientes fueron randomizados para recibir anfetamina o placebo en forma de doble ciego. Se les administró 10 mg de anfetamina por 14 días y 5 por 3 días. A diferencia del estudio anterior, no hubo una estrecha relación con terapia física, y la administración de la droga comenzó después de 30 días del AVE. En un tercer estudio con 10 pacientes, doble ciego, placebo-control, 5 recibieron una dosis de 10 mg de anfetamina cada 4 días y cada dosis relacionada con terapia física. En total, hubo 10 sesiones y el estudio comenzó entre 15 y 30 días posteriores al evento isquémico. La evaluación final fue realizada un año después. Los pacientes tratados tuvieron mejorías significativamente mayores en los puntajes de función motora comparado con el grupo placebo. Además, el beneficio persistió al menos durante un año (12).

 

Principios generales de tratamiento en neurorehabilitación

Los efectos del fármaco son dosis-dependiente. La anfetamina tiene una curva efecto-dosis en forma de U invertida: Inefectiva a bajas y también a altas dosis.

El momento de la administración de la droga es crucial: en el período agudo de la lesión, ciertos fármacos como los barbitúricos pueden tener una acción íneuroprotectoraî, pero impiden la recuperación en el período de rehabilitación. También el período de efectividad puede ser limitado (ventana terapéutica). La anfetamina en gatos es efectiva si es dada después de 10 días de producida una lesión, pero no si es dada después de 3 meses.

El efecto de ciertas drogas es dependiente de la experiencia conductual del animal: los efectos de anfetamina en la recuperación motora en ratas es suspendido si se bloquea el entrenamiento motor simultáneo (4).

CONCLUSIONES

De esta revisión se concluye que el período de reorganización cortical que ocurre posterior a una lesión de SNC es un período ampliamente dinámico, el cual puede ser influenciado por diversos factores, entre ellos, fármacos. Algunos de estos fármacos tendrían un efecto nocivo en la recuperación funcional de un paciente, mientras que otros la favorecerían. En relación al uso de anfetamina en neurorehabilitación, es necesario señalar que los trabajos en humanos hasta la fecha son pocos y con escasa cantidad de pacientes, pero que, sin embargo revelan un claro efecto positivo. Por los datos que se disponen, se podría usar en pacientes con AVE isquémico, entre 15 a 30 días de producido el evento en dosis de 10 mg/día-sesión y asociado con intensa terapia física. Probablemente, durante 10 sesiones, y cada sesión separada por 3 o 4 días. Obviamente, se deberían excluir pacientes en edades extremas, con patología cardiovascular, historia de adicciones, enfermedades psiquiátricas u otro tipo de enfermedades medicas y/o neurológicas concomitantes (como por ejemplo hipertiroidismo). También se debería excluir aquellos pacientes que por la gravedad de su lesión neurológica no puedan participar activamente en una terapia de rehabilitación.

REFERENCIAS

1. Chollet F, Di Piero V,Wise RJS . The Functional Anatomy of Motor Recovery after Stroke in Humans: A study with Positron Emission Tomography. Ann Neurol. 29: 63-71, 1991.
2. Dam M, Tonin t, De Boni A. Effects of fluoxetine and maprotiline on Functional. Recovery in Poststroke Hemiplegic Patient Undergoing Rehabilitation Therapy. Stroke 27: 1211-1214, 1996.
3. Dombody M. Continuum Neurorehabilitation. Williams & Wilkins Editions, Baltimore Vol. 3, Num. 2, 1997.
4. Goldstein L. Influence of common drugs and related factors on stroke outcome. Curr Opin Neurol 10: 52-57, 1997.
5. Goldstein L. Potential Effects of Common Drugs on Stroke Recovery. Arch Neurol. 55: 454-456, 1998.
6. Goldstein L. Common drugs may influence motor recovery after stroke. Neurology 45: 865-871, 1995.
7. Goldstein L. Drugs and Stroke Recovery. Neurology 46: 1187-1188, 1996.
8. Hallet M. The Plastic Brain. Ann Neurol 38: 4-5, 1995.
9. Nudo R., Wise B., Sifuentes F. et al. Neural Substrates for the Effects of Rehabilitative Training on Motor Recovery After Isquemic Infarct. Science 272: 1791-1794, 1996.
10. Seil F- Recovery and repair issues from the scientific perspective. Curr Opin Neurol. 10: 49-51, 1997.
11. Stroemer RP., Kent T., Hulsebosch C. Neocortical neural sprouting, synaptogenesis and behavioral recovery after neocortical infarction in rats. Stroke 26: 2135-2144, 1995.
12. Walker-Batson D., Smith S., Curtis S. et al. Amphetamines paired with physical therapy accelerates motor recovery after stroke. Stroke 12: 2254-2259, 1995.