INTRODUCCION.

El CADASIL es una entidad nosológica de reciente descripción. En 1977 se describió una enfermedad denominada Demencia Multiinfarto Familiar (1), caracterizada clínicamente por Accidentes Vasculares subcorticales recurrentes que comienzan en la edad media de la vida, llevando a veces a Parálisis Pseudobulbar y Demencia.

Posteriormente se le denominó también Encefalopatía Vascular Crónica Familiar; Demencia Hereditaria Multiinfarto; Desorden Familiar con Infartos Isquémicos, Demencia y Leucoencefalopatía; etc. Debido a la confusión que surgió con todos estos nombres, en 1991 se propuso llamarle CADASIL ( Cerebral Autosomic Dominant Arteriopathy Subcortical Infarcts and Leucoencephalophaty ), acrónimo que resalta las principales características de la enfermedad (12). En esta revisión intentaremos resumir las principales manifestaciones clínico-patológicas de esta entidad.

PRESENTACION CLINICA.

La expresión fenotípica de la enfermedad es variable incluso dentro de una misma familia, pudiendo manifestarse por: Accidentes Vasculares subcorticales (85%), Demencia (30 a 90% según edad de observación), Migraña (30%), y severos disturbios del humor (20%). La edad de presentación de los síntomas es cronológicamente estimable (4).

El promedio de edad de presentación es 45 años, afectando igualmente hombres y mujeres, y la duración de la enfermedad varía entre 10 a 30 años antes de la muerte, que ocurre aproximadamente a los 65 años (3).

El primer ataque de migraña ocurre a un promedio de edad de 38 años, pudiendo ser sin aura, con aura típica, migraña basilar, hemipléjica y con aura prolongada. Generalmente no se presenta durante la niñez y las cefaleas son más severas que lo habitual en jaquecas comunes, pudiendo acompañarse de sopor, confusión y fiebre (4). Familias con este fenotipo fueron descritas por primera vez en 1995, y los autores propusieron llamarlas CADASILM (M por Migraña) (5).

La migraña hemipléjica familiar, que comparte el mismo locus genético que el CADASIL, puede ser distinguida de éste por su presentación a edades más tempranas, su pronóstico benigno y neuroimágenes normales (4).

Los Accidentes Vasculares Encefálicos con déficit permanentes o transitorios, comienzan generalmente en la quinta década (49 años promedio) y una característica importante es la ausencia o rareza de factores de riesgo vascular. Dos tercios de los AVES corresponden a los 4 síndromes lacunares clásicos, (hemiparesia motora pura; hemihipoestesia pura; ataxia hemiparesia y disartria mano torpe). No se han observado grandes infartos corticales (6).

La Demencia es el segundo síntoma más frecuente de inicio de la enfermedad, de lo contrario ocurre 10 a 15 años después del primer AVE; es de tipo subcortical con compromiso de memoria, prominentes signos frontales (enlentecimiento del proceso cognitivo, apatía y depresión ), sin gran afectación del lenguaje y praxia (características de las demencias corticales). El compromiso cognitivo ocurre en forma escalonada, asociado con eventos isquémicos recurrentes no siempre evidentes clínicamente y con signos neurológicos tales como parálisis pseudobulbar, alteraciones de la marcha, signos piramidales e incontinencia esfinteriana (7).

Los cambios del humor comprometen a aproximadamente 15 al 50% de las familias afectadas y consisten en severos episodios depresivos a veces alternando con episodios maníacos típicos, probablemente debido a lesiones isquémicas del núcleo caudado o lentiforme.(7)

Las crisis convulsivas son poco frecuentes en esta entidad, pero han sido descritas incluso como manifestación inicial. Microinfartos corticales probablemente sean los responsables de esta manifestación, que a diferencia de los síndromes epilépticos genéticos clásicos (Epilepsia Mioclónica Juvenil, Convulsiones Familiares Benignas, Epilepsia Rolándica Benigna), no se presentan en la infancia, ni tienen un patrón Electroencefalográfico típico (11).

HISTOPATOLOGIA

La base morfológica de la enfermedad es una arteriopatía no ateroesclerótica, no amiloidea, caracterizada por degeneración de la media, visualizándose en ella ultraestructuralmente, un material granular, electrodenso y eosinofílico de origen desconocido que se asemeja el depósito vascular de inmunoglobulinas visto en pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico, apareciendo además fragmentación y reduplicación de la lámina elástica interna, con lo cual el diámetro final vascular aumenta. Afecta a las arterias cerebrales de pequeño calibre (20-400 um de diámetro), principalmente penetrantes de la sustancia blanca, leptomeníngeas, y arterias de los ganglios basales, pero estas alteraciones pueden observarse ocasionalmente en arterias de la dermis , del músculo estriado esquelético, y en otros territorios como vasos renales, bazo, coronarias (8, 9). No se han observado alteraciones en la estructura de las venas (7).

Macroscópicamente se describen múltiples focos de necrosis y lesiones quísticas postnecróticas en sustancia blanca, cápsula interna, cápsula externa, mesencéfalo, protuberancia, tálamo, etc.

GENETICA

Por análisis genético se detectó en 1993 que la enfermedad es debida a una mutación en el brazo largo del cromosoma 19q12, transmitida en forma autosómica dominante. Más recientemente se mapeó la mutación en el gen Notch 3 que codifica una proteína de membrana cuya función por ahora permanece desconocida (2, 8, 9,10).

DIAGNOSTICO Y DIAGNOSTICO DIFERENCIAL.

El diagnóstico parte con la sospecha clínica, especialmente en pacientes jóvenes sin antecedentes de riesgo cardiovascular, que presentan eventos isquémicos o demencia, con historia familiar de este tipo de patologías.

Las neuroimágenes cumplen un rol destacado en esta enfermedad, principalmente la RMN cerebral que detecta en el 100% de los pacientes alteraciones de la sustancia blanca, compatibles con infartos lacunares y leucoencefalopatía periventricular que, si bien no son específicos de esta entidad, cobran relevancia en el contexto clínico. Estas mismas alteraciones neuro-radiológicas se detectan en los familiares portadores de la mutación, ya que la penetrancia de la enfermedad es del 100%. Este último dato tiene mucha importancia pronóstica dado que todos los pacientes portadores desarrollarán la enfermedad clínica antes de los 60 años e incluso tendrán cambios radiológicos compatibles antes de los 35 años; pasada esta edad, si la RMN cerebral es normal, es altamente improbable que se desarrolle la enfermedad. La angiografía es normal en los pacientes enfermos, sólo ocasionalmente puede observarse estrechamiento de las pequeñas arterias (3).

Dado que probablemente las alteraciones histopatológicas no se limitan únicamente a los vasos cerebrales, algunos investigadores han propuesto la biopsia de piel como método diagnóstico, encontrando una correlación del 100% en una familia estudiada . Este estudio no ha sido realizado en otras familias por lo cual estos datos no están aún validados (9).

Frente a la asociación de Accidentes Vasculares con características de enfermedad hereditaria, el diagnóstico diferencial es amplio incluyendo: coagulopatías (deficiencia de proteína C, deficiencia de cofactor II de la heparina, entre otros), enfermedad de Fabry, angiopatías (como la displasia fibromuscular), dislipoproteinemias (como la hipoalfalipoproteinemia familiar, y la hipercolesterolemia familiar), hemoglobinopatías, entre otros. El reconocimiento de desórdenes genéticos que pueden manifestarse por Accidentes Vasculares tiene importantes implicancias no sólo para el paciente sino también para otros miembros de la familia que pueden ser portadores de la enfermedad y en quienes a veces pueden adoptarse medidas preventivas o simplemente consejo genético (13).

La leucoencefalopatía de Bingswanger puede plantear dificultades diagnósticas, pero en ella hay evidentes factores de riesgo vascular (hipertensión arterial) y no es hereditaria.

CONCLUSION

El conocimiento de esta rara enfermedad nos permitirá considerarla dentro de los diagnósticos diferenciales ante un paciente joven con Accidentes Vasculares Encefálicos. Adicionales investigaciones, principalmente a nivel molecular, posiblemente permitan una comprensión más profunda del CADASIL y la posibilidad de desarrollar estrategias de prevención y tratamiento, que lamentablemente por ahora no existen.

REFERENCIAS

1. Chabriat H., Vahedi K., Iba-ZizenMT, Joutel A., et al. Clinical spectrum of CADASIL: A study of 7 families. The Lancet 346: 934-939, 1995.
2. Chabriat H. CADASIL: Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Sucortical Infarcts and Leukoencephalopathy. Primer on Cerebrovascular Diseases. Ed.Welch, Caplan; Reis, Siesjo, Weir.San Diego, California. 1997.
3. Ebke M., Dichgans M., Bergmann M., Voelter HU., et al. CADASIL: Skin biopsy allows diagnosis in early stages. Acta Neurol Scand.95: 351-357, 1997.
4. Hutchinson M., O'Riordan J., Javed M., Quin E., Macerlaine D., Willcox T., Parfrey N., Nagy T., Tournier-Lasserve E. Familial Hemiplegic Migraine and Autosomal Dominant Arteriopathy with Leukoencephalopathy (CADASIL). Ann Neurol. 38: 817-822, 1995.
5. Joutel A., Corpechot C., Ducros A., Vahedi K., et al. Notch 3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia. Nature 383: 707-710, 1996.
6. Malandrini A., Carrera P., Ciacci G., Gonnelli S., et al. Unusual clinical features and brain MRI lesions in a family with cerebral autosomal dominant arteriopathy. Neurology 48: 1200-1203, 1997.
7. Natowicz M., Kelley RI. Mendelian etiologies of strokes. Ann Neurol. 22: 175-192, 1987.
8. Ruchoux M., Maurage C. CADASIL: Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy. J Neuropathol Exp Neurol. 56: 947-964, 1997.
9. Sabbadini G., Francia A., Calandriello L., Di Biasi C., et al. Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Sucortical Infarcts and Leukoencephalopathy (CADASIL). Clinical, neuroimaging, pathological and genetic study of a large Italian family. Brain 118: 207-215, 1995.
10. Sourander P., Walinder J. Hereditary multi-infarct dementia. Morphological and clinical studies of a new disease. Acta Neuropathol. 39: 247-254, 1977.
11. Tournier-Lasserve E., Joutel A., Melki J., et al. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopaty maps to chromosome 19q12. Nature Genetics 3: 256-59, 1993.
12. Tournier-Lasserve E., Iba-Zicen MT., Romero N., Bousser MG. Autosomal Dominant Syndrome with Stroke like Episodes and Leucoencephalopathy. Stroke 22:1297-1302, 1991.
13. Verin M., Rolland Y., Landgraf F., Chabriat H., Bompais B., Michel A., Vahedi K., et al. New phenotype of the cerebral autosomal dominant arteriopathy mapped to chromosome 19: Migraine as the prominent clinical feature. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 59: 579-585, 1995.