Causas de muerte en epilepsia.

Varios son los motivos por los que puede fallecer un paciente con epilepsia y el primer punto es distinguirlos. Desde luego hay muertes producto de condiciones médicas otras que la epilepsia (cánceres, enfermedades cardiovasculares etc.),las hay accidentales asociadas a convulsiones (inmersiones, quemaduras, traumatismos etc.), o debidas a suicidio, intoxicaciones, status epiléptico, etc. Todas estas causas son comprensibles o explicables. Queda sin embargo un grupo en el que el deceso sobreviene sin que aparezca una causa clara, en muchos casos sin siquiera saberse si fue próximo o no a una convulsión.

Así, ya tan tempranamente como en 1868, Bacon (10) distinguió varias causas de muerte en epilépticos:

1.- Dependientes de efectos crónicos de la enfermedad.

2.-Producto de convulsiones sucesivas.

3.- Muerte inesperada ("súbita") durante una convulsión.

4.- Secundarias a accidentes durante una convulsión.

La tasa de mortalidad de los pacientes epilépticos es dos a tres veces la de la población general. Hauser (4) en un estudio comunitario prospectivo hecho en Rochester, demostró que, después de 29 años de seguimiento la tasa de mortalidad es 2.3 veces mayor que la general, siendo más alta durante los primeros años de la enfermedad, en hombres, en pacientes con déficit neurológico y en epilepsias sintomáticas. Las epilepsias idiopáticas también tienen una tasa estandarizada de mortalidad elevada, aunque menor (1, 8), por lo que puede deducirse que la epilepsia per se conlleva mayor riesgo de mortalidad. Otro estudio prospectivo poblacional practicado por Cockhrell et. al. (2) en 1994, que incluye 7 años de seguimiento de individuos con diagnóstico reciente de epilepsia evidencia resultados similares; la tasa estandarizada de mortalidad fue en este caso 3.0 para pacientes con diagnóstico bien definido de epilepsia y de 2.5 para aquellos con diagnóstico probable. Fue también más alta en el primer año de seguimiento (6.6), menor para la epilepsia idiopática (1.6 versus 4.3 para la remota sintomática) y muy alta (50) para la asociada a déficit neurológico congénito. La presencia de lesiones estructurales subyacentes, tales como accidentes vasculares y tumores, que per se pueden llevar a la muerte, explicaría porqué muchas de las defunciones se presentan durante los primeros años que siguen al inicio de la epilepsia.

Las tasas de mortalidad son también mayores en epilepsias de inicio en la infancia; estudios en poblaciones pediátricas muestran que llega a ser 13 veces mayor que la tasa general de mortalidad. En un estudio efectuado en Rochester (4) la tasa estandarizada de mortalidad en personas menores de 24 años fue 8.5.

Con relación a causas específicas de muerte, como es de esperar, aquéllas producidas por traumatismos y accidentes son más frecuentes que en la población general. Según un estudio de cohorte, que incluyó 9000 pacientes (12), los epilépticos mueren, comparados con la población general, 1.8 más por accidentes de tránsito, 4.6 más por caídas y 10.3 más por quemaduras fatales y 8.2 veces más por inmersión o asfixia por cuerpo extraño. Los suicidios son también frecuentes, observándose como causa de defunción 3.5 veces más que en la población general. Este mismo estudio revela que la muerte por tumores malignos del sistema nervioso central presenta una tasa que resulta 30 veces mayor que la esperada para la población general, dato que probablemente sólo expresa lo frecuente que es la epilepsia como forma de presentación o síntoma en estas enfermedades.

SUDEP: muerte súbita en epilepsia

Para los casos de muerte súbita o inexplicada, los anglosajones han acuñado la sigla SUDEP, por "sudden death in epilepsy", sigla y concepto que ha ganado aceptación y que usaremos en esta revisión. Nashef (10) propone definirla de la siguiente manera: "inesperada, presenciada o no por testigos, no traumática ni secundaria a inmersión, en pacientes epilépticos con o sin evidencias de convulsión (excluyendo el status epiléptico documentado), con examen postmortem que no muestre factores tóxicos o anatómicos que expliquen la muerte". Este autor critica otros términos, tales como "muerte inexplicada en epilepsia" porque ha sido usado ambiguamente; mientras algunos excluyen en este concepto las muertes periictales (por estimarlas "explicadas"), otros sí las incluyen enfatizando la ausencia de factores tóxicos o anatómicos que expliquen la defunción. La expresión "muerte durante una convulsión" puede resultar también imprecisa respecto de si fue o no súbita e inesperada (con causa suficiente conocida que la explique) y porque no establece con claridad si el evento convulsivo debe documentarse por testigos o sólo presumirse basándose en evidencias indirectas, como la presencia de mordedura de lengua, incontinencia urinaria, etc.

En 1993, un comité de expertos que estudiaba una posible mayor incidencia de muerte súbita en participantes de ensayos con Lamotrigina (que finalmente no se demostró), propuso los siguientes criterios para diagnosticar SUDEP (8):

1. Antecedentes de epilepsia, definida como crisis recurrentes no provocadas.
2. Muerte: inesperada en paciente en buen estado general de salud; brusca, en minutos; durante actividades habituales (en la casa, trabajo o durante sueño) y en circunstancias sin mayor peligro.
3. Ausencia de causa médica obvia de muerte.
4. Ausencia de status epiléptico.

Con estas definiciones queda claro que el concepto SUDEP excluye muertes producto de accidentes, status epiléptico y causas generales. Sin embargo debe tenerse además presente que, por ejemplo, quienes fallecen durante una convulsión habitual pero que en la autopsia presentan signos de enfermedad cardiorrespiratoria significativa, que eventualmente da cuenta de la defunción, no se consideran SUDEP; tampoco se formula este diagnóstico en pacientes que mueren durante un episodio convulsivo bien documentado pero en los que además se demuestra aspiración severa o presencia de cuerpo extraño en la vía aérea. En estos dos casos, puesto que la defunción estaría explicada, se trataría sólo de muertes relacionadas con convulsiones. Por el contrario, si existen grados menores de aspiración, edema pulmonar o secreciones bronquiales, incapaces por sí solos de explicar la muerte, ésta sigue considerándose SUDEP.

El diagnóstico de SUDEP es hecho por exclusión y en esta situación los niveles de certeza respecto de su ocurrencia variarán de acuerdo a la confiabilidad de los datos clínicos, disponibilidad de autopsia, etc. Se llega así a estimar la SUDEP como inequívoca si se cumplen todos los criterios clínicos, se conocen las circunstancias de la muerte y se cuenta con examen post mortem. El diagnóstico será en cambio probable si se cumplen los criterios clínicos pero no hay autopsia y sólo posible si el caso cuenta con evidencias clínicas insuficientes y no se cuenta con necropsia. Puede por otra parte establecerse fehacientemente que no hay SUDEP o ésta es improbable cuando hay causas de muerte claramente establecidas o circunstancias que la explican por completo.

Limitaciones metodológicas en el estudio de SUDEP

Al revisar los datos de la literatura respecto de la real incidencia de SUDEP es importante tener presentes las complejidades metodológicas que el problema plantea. Ya hemos visto que un diagnóstico seguro requiere de un estudio muy acabado de cada caso, incluyendo idealmente la realización de autopsias (que además debe comprender un examen toxicológico). No menos importante es saber si el paciente en cuestión padecía realmente de epilepsia, conocidas las dificultades diagnósticas que presenta esta enfermedad. Además, se requiere conocer la prevalencia de epilepsia en la población estudiada. De este modo, los estudios de poblaciones, aunque tienen la ventaja de incluir todo tipo de epilepsias, son limitados por una menor certeza diagnóstica, al incluir, por ejemplo, pacientes evaluados por médicos generales. En cambio, los estudios de pacientes tomados de Programas de Epilepsia, aunque más confiables en cuanto a la real calidad de epilépticos de los enfermos incluidos, ciertamente resultan sesgados, puesto que habitualmente representan los casos más refractarios (candidatos a cirugía, etc.) Por último los grupos de mayor edad resultan más difíciles de estudiar por la frecuente coexistencia de patologías, especialmente cardiovasculares, que pudieran explicar las muertes, particularmente las súbitas.

La diversidad de los estudios disponibles en SUDEP es amplia. Algunos usan cifras de mortalidad de grandes poblaciones obtenidas según certificados de defunción y exámenes practicados por médicos legistas, otros incluyen la ingesta de drogas antiepilépticas como marcador de epilepsia. Hay estudios tanto retrospectivos como prospectivos, algunos que utilizan referencialmente la literatura para estimar la prevalencia de la epilepsia. Finalmente están los estudios de cohorte, los más difíciles de llevar a cabo pero probablemente también los más confiables dado que la real incidencia de SUDEP probablemente sólo puede ser determinada siguiendo una población de pacientes por un cierto tiempo durante el cual se identifican todas las muertes.

Magnitud del problema

La muerte súbita da cuenta de hasta un 10% de todas las defunciones en epilépticos (6) y aunque puede presentarse en cualquier paciente epiléptico y aún muy ocasionalmente ocurrir en relación a una primera crisis (10), ciertamente conviene distinguir grupos con mayor riesgo.

Un estudio canadiense de cohorte (15) de 3.688 pacientes con epilepsia, que acumuló 33.299 personas-año de seguimiento, identificó 163 muertes, de ellas 18 SUDEP definidas o probables 21 posibles, además de 9 desconocidas. Estos resultados dan una incidencia mínima de SUDEP de 0.54/1.000 persona-año y una máxima de 1.35/1.000 persona-año, según se incluyan todos los casos o sólo aquéllos definidos con más seguridad. La incidencia fue mayor en hombres, con historia de uso de varios antiepilépticos, hospitalizaciones por ingesta etílica, uso de drogas psicotropas y retardo mental.

O'Donoghue et al (13) citan en su revisión tres estudios practicados por médicos legistas en Inglaterra en los que se encontró una incidencia de SUDEP de 1/500 a 1/1000 muertes por persona, por año, para todo tipo de epilepsias y otro estudio irlandés, también a cargo de médicos legistas que mostró una tasa 1/680. En ellos, se identifican como factores de mayor riesgo el sexo masculino, la presencia de convulsiones tónico-clónicas generalizadas y lesiones estructurales del cerebro. A este respecto Shorvon (14) al analizar estudios de cohorte con particular énfasis en tres de ellos (epilépticos crónicos, pacientes externos de un hospital londinense, niños internos en una escuelas especial para epilépticos y pacientes con diagnóstico reciente de epilepsia) concluye que son más susceptibles de muerte súbita los pacientes de sexo masculino, adultos jóvenes, quienes sufren episodios tónico-clónicos generalizados, crisis durante el sueño, crisis en ausencia de testigos o que han sido refractarios a tratamiento farmacológico; factores menos claros serían el uso de ciertos antiepilépticos que puedan afectar la conducción cardíaca (carbamazepina y fenitoína). Existe también experiencia anecdótica que sugiere que la muerte súbita sería más frecuente en períodos de cambio de medicamentos. Es probable además que bajos niveles plasmáticos de anticonvulsivantes y por ende baja adherencia a tratamiento sean factores subestimados.

Los pacientes con epilepsia refractaria a medicamentos tiene una clara mayor incidencia de SUDEP, con cifras reportadas por distintos centros que fluctúan entre 1/50 a 1/100 por persona-año en pacientes de programas de cirugía de epilepsia. También se observa SUDEP en personas mayores de 60 años, pero dado la mayor coexistencia de enfermedades cardiacas, que de por sí conllevan mayor riesgo de muerte súbita, no es clara una estricta relación de esta mayor edad como factor de riesgo de muerte inexplicada adjudicable a epilepsia. En el otro extremo etario, aunque hay pocos estudios pediátricos, uno de ellos muestra que el 12 % de las muertes en niños con epilepsia pueden deberse a SUDEP, especialmente en aquellos con epilepsia sintomática.

Mecanismos propuestos.

La muerte súbita, según se ha definido, no tiene explicación suficiente y por lo tanto, lo que se propone para explicarla es especulativo, si bien fundado; por lo demás es razonable pensar que el mecanismo de producción no sea el mismo para todos los casos ni único en un mismo caso.

A.- Apneas.

Las apneas, predominantemente centrales, se presentan frecuentemente en las crisis convulsivas generalizadas, aunque también pueden aparecer en crisis parciales complejas o parciales simples autonómicas; existen incluso descripciones de hipersomnias secundarias a frecuentes apneas centrales durante sueño, producto de crisis epilépticas (9) como única manifestación ictal. Es por lo tanto razonable plantear que eventos respiratorios de este tipo predispongan o lleguen a producir SUDEP (16). En un estudio de 79 crisis en 37 pacientes, (70 parciales complejas, 9 con generalización secundaria), se observaron apneas centrales en todas las crisis generalizadas, taquicardia en todos los episodios tónico-clónicos y bradicardia post evento apneico en la crisis tónicas principalmente. Casi un 40% de las crisis parciales complejas se acompañaron de apneas, predominantemente centrales. La duración promedio de los eventos apneicos fue de 29 segundos (10-75 segundos), asociado a variable caída en la saturación de oxígeno, desde niveles no significativos hasta un mínimo de 61%, con una saturación promedio de 80%.

 

B.- Arritmias.

Mucha es la evidencia que permite postular la producción de arritmias como causa de SUDEP al menos en algunos casos. Durante las crisis convulsivas generalizadas es habitual que se presenten cambios del ritmo cardíaco, principalmente taquicardias. Aunque pudiera inicialmente pensarse que esto no es más que el correlato de la intensa actividad muscular, es claro que en este tipo de crisis hay un fuerte componente autonómico. Prueba de la existencia de disfunciones vegetativas arritmogénicas es la documentación de bloqueo aurículo-ventricular episódico asociado a crisis de lóbulo temporal derecho o de taquicardia sinusal paroxística por epilepsia de lóbulo frontal y temporal. Por todo esto se ha acuñado el término "epilepsia arritmogénica" (5) para señalar trastornos del ritmo cardiaco de origen cerebral; estas alteraciones han sido reportadas tanto durante crisis espontáneas como experimentales y entre ellas la taquicardia es el hallazgo más frecuente, si bien la gama descrita es amplia (taquicardia supraventricular, fibrilación ventricular, bloqueo auriculo-ventricular, asistolía, etc.). Existe por lo demás incluso evidencia experimental que muestra la concomitancia de disfunción autonómica cardíaca con descargas epileptiformes intercríticas, lo que da pie a especulaciones respecto de su rol en la muerte súbita de epilépticos en los que no hay evidencia de crisis convulsivas (7). Finalmente cabe también considerar que existen descripciones de arritmias sintomáticas en enfermos que reciben tratamiento con carbamazepina, con niveles séricos en rango terapéutico, si bien habitualmente se trata de en pacientes con enfermedades cardíacas subyacentes (1).

 

C.- Edema pulmonar neurogénico.

El edema pulmonar neurogénico es probablemente una de las explicaciones para los frecuentes cambios radiológicos observados en los pulmones de pacientes que han sufrido una convulsión. Este diagnóstico es difícil y suele ser de exclusión, lo que explica que, a falta de documentación fehaciente, las alteraciones radiologicas suelan rotularse como neumonías aspirativas (6). Se estima que la muerte súbita en epilépticos se debe muy probablemente a la combinación varios factores incluyendo edema pulmonar agudo y arritmias ventriculares; avalan esta opinión estudios patológicos que muestran evidencias de edema pulmonar agudo en muchos de estos pacientes.

 

D.- Asfixia

Aunque habitualmente se piensa en la asfixia como posible causa de muerte en SUDEP, la mayoría de los pacientes no son encontrados en la típica posición descrita en esta situación (boca abajo sobre la almohada), por lo que se ha puesto en duda su rol en estos eventos (10). Hay que considerar sin embargo que la información sobre la posición del cuerpo y la presencia de factores obstructivos extrínsecos suele ser incompleta y que, por otra parte, la obstrucción intrínseca de la vía aérea puede ocurrir en posiciones aparentemente benignas. Aunque el examen necrópsico debiera poder demostrar la existencia de este mecanismo, actualmente se sabe que las petequias, antes consideradas patognomónicas de interferencia mecánica de la respiración, no son específicas de asfixia y pueden, por ejemplo observarse cuando el sujeto ha sido sometido a maniobras de resucitación, por lo que la autopsia puede no llegar a precisar inequívocamente la existencia de asfixia.

Recomendaciones

Por lo dramático que resultan las crisis convulsivas generalizadas, los familiares de pacientes epilépticos suelen plantearse la posibilidad de un desenlace fatal como directa consecuencia de estos eventos y no rara vez consultan específicamente por esta posibilidad; menos habitual es que lo hagan los propios pacientes. A la luz de lo revisado conviene ser cautos en la respuesta a esta inquietud. Por una parte no se debe ser alarmista, ya que para las epilepsias, en globo, las posibilidades de que esto ocurra son bajas, pero por otra parte no puede negarse que, por diversos mecanismos, la tasa de mortalidad de los epilépticos al menos duplica la de la población general. Es prudente primero explicar las limitaciones que la epilepsia impone respecto de la práctica de actividades laborales, deportivas de riesgo (trabajo en altura, con fuego o sustancias peligrosas, buceo, pesas, andinismo etc.) o conducción de vehículos, ejemplificando así la posibilidad de accidentes que pueden llegar a ser fatales de un modo enteramente comprensible para el paciente y los familiares. También puede comentarse el riesgo que conlleva el status epiléptico, educando de paso respecto de la conducta frente a crisis subintrantes. Finalmente creemos que es prudente mencionar la posibilidad de una muerte súbita a los familiares de pacientes de mayor riesgo (epilepsias refractarias, asociadas a daño neurológico significativo, etc.), en un momento que se estime oportuno. No parece apropiado negar terminantemente esta última posibilidad si se la ha planteado directamente, especialmente si se tiene en cuenta que los familiares que sufren esta situación habitualmente se quejan que nunca se les mencionó esta posibilidad o que se les negó (3)

Enfrentados a la muerte de un paciente epiléptico, sin causa aparente clara que lo explique, importa tener presente las siguientes recomendaciones:

1. En lo posible intentar que se practique autopsia y examen toxicológico.
2. Si debe extenderse Certificado de Defunción incluir como diagnósticos "muerte súbita" y "epilepsia".
3. No atribuir la muerte a un "status epiléptico" si éste no se encuentra documentado.

REFERENCIAS

1. Benassi E., Bo GP., Cocito L, et al. Carbamazepine and cardiac conduction disturbances. Ann. Neurol. 22:280-281, 1987.
2. Cockerell OC. et al. The mortality of epilepsy: results from the National General Practice Study of Epilepsy. Lancet 341:918-21, 1994.
3. Hanna J Epilepsy and Sudden Death: A Personal View. Epilepsia 38 (Suppl. 11): S3-S5,1997.
4. Hauser WA. et al. Mortality in patients with epilepsy. Epilepsia 21:399-412, 1980.
5. Jallon P. Arrhythmogenic Seizures. Epilepsia 38 (Suppl 11): S43-S47, 1997.
6. Lathers CM., Schraeder PL., Boggs JG. "Sudden unexplained death and autonomic dysfunction", en Epilepsy: a comprehensive textbook. pp 1943-1953, Engel J. y Pedley TA. Eds., Lippincott Raven Publishers, Filadelfia, 1997.
7. Lathers CM., Schraeder PL., , Weiner FL. Synchronization of cardiac autonomic neural discharge with epileptogenic activity: the lockstep phenomenon. Electroencephalog. Clin. Neurophys. 67:247-259, 1987.
8. Leestma J, Annegers J et al. Sudden Unexplained Death in Epilepsy: observations from a Large Clinical Development Program. Epilepsia 38 (1): 47-55, 1997.
9. Mahowald MW, Schenck CH. "Sleep Disorders" en Epilepsy: a comprehensive textbook. pp 2705-2715, Engel J. y Pedley TA. Eds., Lippincott Raven Publishers, Filadelfia, 1997.
10. Nashef L Sudden Unexpected Death in Epilepsy: Terminology and definition. Epilepsia 38 (Suppl. 11) : S6-S8, 1997.
11. Natelson B, Suarez R et al. Patients with Epilepsy Who Die Suddenly Have Cardiac Disease. Arch Neurol 55: 857-860,1998.
12. Nilsson L, Tomson T et al. Cause-specific Mortality in Epilepsy: A Cohort Study of More than 9.000 Patients Once Hospitalized for Epilepsy. Epilepsia 38(10): 1062-1068, 1997.
13. O'Donoghue M and Sander J The Mortality to Sudden Unexpected Death: A Review. Epilepsia 38 (Suppl 11): S15-S19, 1997.
14. Shorvon S Risk Factors for Sudden Unexpected Death in Epilepsy. Epilepsia 38 (Suppl 11): S20-S22, 1997.
15. Tennis P. et al. Cohort Study of Incidence of Sudden Unexplained Death in Persons with Seizure Disorder Treated with Antiepileptic Drugs in Saskatchewan, Canada. Epilepsia 36 (1): 29-36, 1995.
16. Walker F and Fish D Recording Respiratory Parameters in Patients with Epilepsy. Epilepsia 38 (Suppl 11): S41-S42, 1997.