Las enfermedades inmunológicas son aquellas en las que las reacciones inmunitarias juegan un papel determinante. La reacción inmunitaria está diseñada para protejer al organismo de patógenos extraños y no reaccionar contra sus propios antígenos. Antígeno es toda substancia que genera una respuesta inmune. El antígeno no necesariamente son sólo proteínas sino que también otro tipo de moléculas por ej. medicamentos, lo que se llama hapteno, que se unen a albúmina y así se forma una molécula compuesta que pasa a ser un antígeno. Los mecanismos inmunopatológicos a través de los cuales se supone se producen las enfermedades inmunológicas corresponden a las reacciones inmunológicas normales que se hacen dañinas para el organismo ya sea porque son excesivas lo que se llama hipersensibilidad, se dirigen hacia si mismo lo que se llama autoinmunidad o persisten más allá de lo necesario. También ocurre que el sistema inmunológico sea deficiente lo que se llama inmunodeficiencia.

El funcionamiento del sistema inmune y el mecanismo de las enfermedades inmunológicas sólo se conoce parcialmente y hay hipótesis que permiten comprenderlo en forma fragmentaria.

Las células mononucleares sanguíneas parecen ser las más importantes en el sistema inmune. Son de dos tipos: linfocitos y monocitos y actúan tanto por contacto físico como a través de mediadores.

Linfocitos: todos los linfocitos se ven igual al microscopio pero hay diferentes poblaciones y subpoblaciones. Los linfocitos tienen en su superficie unas glicoproteínas o marcadores de superficie o receptores o antígenos de superficie que se llaman CD (= Cluster Differentation). Hay más de 75 tipos de CD a los cuales se le ha dado un número y tienen diferentes funciones. Los linfocitos no tienen todos estos CD sino algunos, que van adquiriendo, a medida que maduran, funciones y diferenciándose de esta manera. Con anticuerpos monoclonales dirigidos contra estos CD se pueden diferenciar las diferentes subpoblaciones de linfocitos. Los linfocitos son producidos en la médula ósea y pasan a la circulación. Algunos pasan por el timo y son los linfocitos T y se caracterizan por adquirir un receptor de membrana llamado TCR ( T Cell Receptor). Los que no pasan por el timo son los B. Ambos después van al tejido linfático donde van a madurar. En la superficie cortical de los ganglios linfáticos se ubican los linfocitos B en cambio en la profundidad de la corteza están los linfocitos T. También existen los linfocitos asesinos, null, pero el 90% son T y B y son los que vamos a analizar a continuación.

Los linfocitos T son la mayoría de los linfocitos circulantes y constituyen la inmunidad celular. Todos tienen una glicoproteína CD2 de superficie y a medida que van diferenciándose, adquieren otras proteínas de superficie adquiriendo a su vez nuevas funciones. La principal división de los linfocitos T son entre los que tienen CD8 que a su vez se pueden dividir en linfocitos citotóxicos y supresores de la actividad de los linfocitos T y B y los que tienen CD4 que a su vez se pueden dividir en linfocitos de ayuda, supresores, naive, de memoria y citotóxicos.

Los linfocitos B corresponden a la célula precursora de las células plasmáticas que es la que secreta la inmunoglobulina y constituye la inmunidad humoral. Hay 5 clases de inmunoglobulinas o anticuerpos y numerosas subclases: IgG, IgM, IgA, IgD y IgE. Cada célula plasmática produce un sólo anticuerpo. Los anticuerpos están formados por 2 cadenas pesadas y 2 cadenas livianas y se disponen de tal manera que tienen un extremo común específico para el tipo y subtipo de anticuerpo y otro hipervariable, específico para el anticuerpo al cual se le une el antígeno.

Los monocitos al igual que los linfocitos son producidos en la médula ósea y pasan a la circulación sanguinea. Frente a estímulos de los linfocitos van a pasar al tejido sufriendo un cambio morfológico y pasando a llamarse histiocitos. A su vez cuando el histiocito es estimulado adquiere capacidad macrofágica y es el macrófago. Hay dos tipos de macrófagos: indiferenciado y presentadores de antígeno (APC). Prácticamente todas las células nucleadas del organismo tienen una molécula en su superficie llamada MHC tipo I que fue descrita en ratas y luego en leucocitos humanos y se le llamó HLA. Esta molécula está compuesta por múltiples subunidades, que no las tenemos todas sino alguna de ellas y en una combinación determinada, que es característica para cada ser humano, y que tiene gran importancia en el sistema inmune. Esta molécula de superficie depende de 40 a 50 genes que están ubicados en el cromosoma 6 y que codifican la proteina MHC tipo I y II (que veremos más adelante) y tienen más de 90 alelos que explican las diferentes combinaciones en los diferentes seres humanos. El MHC en la superficie de las células permite que la célula sea reconocida como propia por el sistema inmune. El linfocito T a través del TCR interactúa con el MHC y si es el propio no sucede nada. Las células con MHC tipo I puede entrar en contacto con antígenos simples, que los disuelven y se une al MHC tipo I en su superficie celular. El receptor TCR de los linfocitos T puede unirse formando un complejo trimolecular constituído por el receptor TCR, el antígeno procesado y la molécula MHC. El receptor TCR al igual que las inmunoglobulinas tiene una porción constante y otra variable. Los genes que determinan esta posición hipervariable, al igual que en el caso de los anticuerpos, pueden sufrir un re-arreglo (rearrengment) que lo modifican y así pueden interactuar con un número infinito de antígenos. Los linfocitos TCD8 sólo pueden interactuar con la MHC tipo I lo que se llama restricción. Si el MHC tipo I está unido a un antígeno, ya no va a calzar la forma del TCR con la proteina MHC, se modifica el TCR como recién señalaramos para poder interactuar y generar citotoxinas como la perforina que va a destruir la célula (mecanismo inmunológico celular). Por otra parte, el macrófago APC tiene la proteina MHC tipo II y fagocita los antígenos complejos, los fragmenta y luego los incorpora al MHC tipo II. El linfocito TCD4 interactúa sólamente con el MHC tipo II lo que también constituye una restricción. Si el MHC tipo II está unido a un antígeno tampoco podrá calzar con la forma del TCR del linfocito TCD4 y esto produce la activación del linfocito T que a su vez estimula al linfocito B con transformación a célula plasmática que va a producir el anticuerpo específico (mecanismo inmunológico humoral). El linfocito B activado va a tener inumunoglobulina en su superficie. Los antígenos pueden unirse en forma directa al linfocito B, si previamente se ha formado el anticuerpo contra él, o al linfocito T indirectamente por el APC a través del MHC II o a través de las células con MHC tipo I.

Muchos de los efectos estimulantes e inhibitorios del sistema inmune son mediados por productos de secreción de las células del sistema inmunológico pero que también pueden ser secretadas por otros tipos celulares y son las llamadas citokinas. Los linfocitos activos secretan la linfokina. La interleukina es otra citokina que actúa entre los glóbulos blancos por ej. entre los linfocitos B y T. Hay 13 tipos de interleukinas con diferentes funciones, no sólo sobre las células del sistema inmune sino que también sobre otros tipos de células como las del sistema nervioso y el músculo. Existen las citokinas propiamente tales que son secretadas por células del sistema inmune y por otro tipo celular y que influye en la multiplicación celular. La monokina es secretada por los macrófagos y no sólo actúa en el sistema inmune sino que también sobre otras células incluyendo la neurona y la glía.

La respuesta inmune debe estar regulada para defender de la invasión foránea pero también debe estar limitada la autoinmunidad destructiva. Esto se logra a través de una red de anticuerpos dirigidos contra el sitio hipervariable de la inmunoglobulina y el TCR. Cuando se produce una inmunoglobulina o un nuevo TCR producto del re-arreglo genético que permite reconocer los nuevos antígenos, se ha generado una proteina también nueva para el organismo la que a su vez produce anticuerpos contra ella. El epitopo es el lugar donde se le une el anticuerpo al antígeno. El idiotipo es el epitopo a su vez del anticuerpo y así por lo tanto los anticuerpos antiidiotopo son los generados contra los anticuerpos y el TCR. Estos anticuerpos antiidiotopo a su vez van a generar nuevos anticuerpos contra si mismos y así se produce una reacción en cadena que gradualmente es de menor intensidad pero que está limitando la reacción inmunológica.

No es claro porque se producen las enfermedades medidas por el sistema inmune. Se ha planteado una base genética dado que algunas de ellas se ven principalmente en ciertas configuraciones del HLA. También se ha planteado la teoría viral en el sentido de que un virus tiene un epitopo semejante al de una célula normal lo que genera anticuerpos contra las células normales. Existe otra teoría en que se alteraría el sistema inmune o que se exponen antígenos que normalmente están secuestrados en el organismo como es la mielina, cristalino, los espermios, etc.

El daño tisular en las enfermedades inmunológicas es producido tanto por el mecanismo humoral como por el celular.

I.- Mecanismo Humoral.-

Es a través de los anticuerpos. Normalmente se producen autoanticuerpos pero en forma transitoria. En algunas enfermedades esto es permanente. Algunos de estos anticuerpos son manifestaciones inespecíficas de la inflamación, otros son marcadores específicos de enfermedad y otros son importantes patogénicamente. Las enfermedades mediadas por autoanticuerpos pueden ser producidas por varios mecanismos: a.- El anticuerpo se una a un antígeno en la superficie celular y esto altera la función o destruye la célula. b.- El anticuerpo no se sabe como daña la célula por ej. en el lupus existen anticuerpos antineuronales que se sabe pueden reaccionar con antígenos de superficie o intraneuronales y están asociados con la encefalopatía y convulsiones que pueden verse en el lupus. c.- El anticuerpo se puede unir al antígeno y formar un complejo inmune que al depositarse determina daño por inflamación en esa zona. Este es el mecanismo más claro de daño por autoanticuerpos. d.- Otros anticuerpos como el ANCA si bien está dirigido contra antígenos intracelulares existe una molécula en la superficie del neutrófilo a la cual se puede unir determinando una degranulación de este con daño a la pared vascular.

II.- Mecanismo Celular.

El daño está determinado por liberación de substancias por parte de las células. Vimos que la citokina puede afectar a otras células y producir daño directo o daño de los vasos que secundariamente afecta al tejido. También hay citokinas que afectan las neuronas habiendo receptores para ellas por ej. la interleukina 1 inhibe la liberación de acetilcolina por las neuronas y puede dar cuenta de alteraciones conductuales.

Las reacciones de hipersensibilidad se acostumbra a dividirlas en 5 tipos. Alguno de estos tipos también son aplicables a la reacciones autoinmune y las veremos a continuación.

1.- Reacción de hipersensibilidad tipo I o hipersensibilidad inmediata, anafilaxia o atopia. Esta reacción es mediada por el anticuerpo E también llamado reagina. Los antígenos que determinan la producción del anticuerpo E se llaman también alergenos. Al entrar en contacto con el alergeno éste determina vía linfocitos T la estimulación de linfocitos B con transformación a células plasmáticas que produce la inmunoglobulina E específica. La inmunoglobulina E se va a fijar a la superficie de los mastocitos o sea, los basófilos que han pasado al tejido, y a los basófilos. Cuando se entra en contacto nuevamente con el alergeno éste reacciona directamente con la inmunoglobulina E, en la superficie de estas células lo que determina degranulación de éstas. Estos gránulos liberan histamina que contrae el músculo liso produciendo broncoespasmo, vómitos, dolores abdominales, diarrea, a la vez que aumenta la permeabilidad vascular determinando edema, aumenta la secreción nasal, bronquial y gástrica; también liberan leukotrienes, tromboxano y prostaglandinas. La anafilaxia es una reacción rápida de minutos y ocurre en personas previamente sensibilizadas como señalamos más arriba. Puede ser un fenómeno local o generalizado. El generalizado se puede producir por drogas, picaduras de insectos, etc. y se caracteriza por prurito, eritema, disnea, dolor abdominal, naúseas, vómitos, diarrea y puede llevar a la muerte. Ejemplos de fenómenos locales son la rinitis alérgica y el asma. Existe una predisposición familiar con herencia multifactorial y estas personas tienen altos niveles de inmunoglobulina E. Si ambos padres son alérgicos la posibilidad de que sus hijos sean alérgicos es de un 50 a 60%. Si sólamente uno de ellos es alérgico la posibilidad es de un 30% y si ninguno de ellos es alérgico la posibilidad baja a un 15%.

2.- Hipersensibilidad tipo II o hipersensibilidad citotóxica. Esta reacción es mediada por la inmunoglobulina G o inmunoglobulina M que se unen a antígenos presentes o que se han fijado en la superficie de células blanco por ej. la eritroblastocis fetal (incompatibilidad Rh donde la madre Rh (-) produce anticuerpos contra el grupo Rh presente en la membrana de los glóbulos rojos del feto. Hay ciertas enfermedades autoinmunes mediadas por hipersensibilidad tipo II por ej. el púrpura trombopénico idiopático donde se supone una infección previa por un virus con un antígeno semejante a una proteína en la membrana de las plaquetas genera la producción de inmunoglobulina G contra las plaquetas. La unión del antígeno con el anticuerpo G o M sobre la célula activa el sistema del complemento que va a producir la lisis celular y también hace más susceptible a la célula pra que sea fagocitada a través de la opsonización. Ejemplos de enfermedades autoinmunes del sistema nervioso en que mediaría este tipo de mecanismo son los síndromes paraneoplásicos y posiblemente el Guillain-Barré.

3.- Hipersensibilidad tipo III o hipersensibilidad por complejos inmunes. Esta reacción es mediada por la unión de antígeno y anticuerpo formando complejos inmunes los que van a producir daño tisular al activar varios mediadores séricos donde el principal es el complemento que atrae a los polimorfonucleares que secretan enzimas que necrosan las células y también genera toxinas que estimulan los mastocitos liberando histamina. Estos complejos se pueden formar intravascular y son los complejos circulantes que se van a depositar principalmente en las paredes de los vasos sanguíneos y ciertos órganos filtros como el riñón y es la hipersensibilidad tipo III A ó se pueden en formar in situ al unirse un anticuerpo y un antígeno extracelular (hipersensibilidad tipo III B). Al igual que la hipersensibilidad tipo I puede ser generalizada, en la que se comprometen varios órganos, o local. Ejemplos en neurología de este tipo de reacción es la reacción a la fenitoína, el lupus eritematoso diseminado, la panarteritis nodosa, la artritis reumatoidea y la dermatomiositis.

4.- Hipersensibilidad tipo IV o hipersensibilidad celular o retardada. Esta reacción es celular a diferencia de las anteriores que eran humorales o sea mediadas por anticuerpos. Aquí el linfocito T específicamente sensibilizado por un antígeno reacciona con éste ya sea en la sangre o sobre la célula blanco y produce daño de ésta por liberación de linfokinas que amplifican la respuesta inflamatoria y citokinas que producen citolisis. Ejemplos en neurología de este tipo de mecanismo es la encefalomielitis aguda diseminada o post infecciosa o perivenular, la polimiositis, la miositis por cuerpos de inclusión, esclerosis múltiple y Guillain-Barré.

5.- Hipersensibilidad tipo V o hipersensibilidad estimulatoria o neutralizante. Esta reacción es mediada por un anticuerpo que reacciona con un componente de la superficie celular e induce o neutraliza la actividad de la célula correspondiente. Ejemplos son el hipertiroidismo en la enfermedad de Basetow Graves donde una inmunoglobulina G se une a un receptor TSH de la célula tiroidea y la estimula produciendo hormona tiroidea. Ejemplos en neurología es la Miastenia Gravis donde una inmunoglobulina G se une al receptor de acetilcolina de la placa motora y lo bloquea. Otros ejemplos son Eaton - Lambert, lupus y sindromes paraneoplásicos.