INTRODUCCION
El Trastorno Bipolar del Animo constituye una entidad clínicamente
compleja ya que presenta manifestaciones semiológicamente diversas
a lo largo de su evolución cursando además con períodos
críticos, donde la sintomatología se presenta, y otros
de reposo donde la recuperación suele ser casi absoluta (10).
Etiológicamente se han postulado diversas hipótesis que
implican la presencia de una disregulación de los sistemas monoaminérgicos
en sujetos genéticamente vulnerables y en respuesta a factores
orgánicos ambientales en el caso del Trastorno Monopolar (10,
15, 19).
La enfermedad se caracteriza por presentar períodos de exaltación
anímica comúnmente conocidos como Episodios Maníacos
y en los que el paciente refiere sentimientos de grandiosidad, mayor
iniciativa verbal y precipitación en el discurso, disminución
de la necesidad de dormir, fuga de ideas o la experiencia subjetiva
de que el pensamiento corre rápidamente, distraibilidad, hiperactividad
o excitación psicomotriz, descontrol impulsivo e hipersexualidad
(Tabla N° 1). Junto con lo anterior existen períodos de
empeoramiento del estado de ánimo, los Episodios Depresivos,
caracterizados por sentimientos de tristeza o vacio, disminución
del interés y la capacidad de experimentar placer, pérdida
de peso cercana a un 5% del peso corporal en un mes junto con marcada
disminución del apetito, alteraciones del ciclo sueño
- vigilia, alteraciones de la psicomotricidad, fatiga o pérdida
de energía, sentimientos de minusvalía y culpa que pueden,
incluso, llegar a ser delirantes, alteraciones cognitivas e ideas reiterativas
referidas a la muerte pudiendo existir ideación suicida. Los
síntomas depresivos deben presentarse durante un período
de 2 semanas.
Pueden también existir Episodios Mixtos (Tabla N° 2).
De acuerdo con las más recientes clasificaciones (6)
los Trastornos del Estado de Animo pueden ordenarse de la siguiente
manera:
1.- Trastornos Bipolares:
a.- Trastorno Bipolar I: Existe uno o más episodios maníacos
o mixtos usualmente acompañados de un episodio depresivo mayor.
b.- Trastorno Bipolar II: Existe uno o más episodios depresivos
mayores acompañados de al menos un episodio hipomaníaco.
c.- Trastorno Ciclotímico: Se caracteriza por presentar durante
un período de al menos 2 años numerosos síntomas
hipomaniacales que no reunen todos los criterios para diagnosticar
un episodio maníaco y frecuentes períodos de síntomas
depresivos no suficientes como para diagnosticar un episodio depresivo
mayor.
d.- Trastorno Bipolar no Especificado.
2.- Trastornos Depresivos (Monopolares):
a.- Trastorno Depresivo Mayor: Existe uno o más episodios
depresivos mayores en los cuales, y por un período de al menos
2 semanas, el ánimo reune los criterios diagnósticos
descritos.
b.- Trastorno Distímico: Durante un período de al menos
2 años el ánimo se presenta depresivo la mayor parte
del día y, si bien existen síntomas depresivos, estos
no reunen los criterios necesarios para diagnosticar un episodio depresivo
mayor.
c.- Trastorno Depresivo no Especificado.
3.- Otros:
a.- Trastorno del ánimo secundario a una enfermedad médica.
b.- Trastorno del ánimo secundario al abuso de substancias.
c.- Trastorno del ánimo no especificado.
El Trastorno Bipolar I afecta aproximadamente a un 0.8% de la población
adulta con un rango que varía entre un 0.4% y un 1.6% según
los diversos estudios epidemiológicos y afecta en igual proporción
a hombres y mujeres mientras que el Trastorno Bipolar II tiene una prevalencia
de aproximadamente un 0.5% a lo largo de la vida siendo más frecuente
en mujeres.
La edad de la aparición de los primeros síntomas fluctúa
entre los 15 y los 19 años sin embargo debido a la presencia
de sintomatología mixta o abigarrada el diagnóstico propiamente
tal suele hacerse un poco más tardíamente. Se han reportado
raros casos por debajo de los 12 años y aquellos diagnosticados
por sobre los 60 pueden asociarse con factores médicos generales
incluída la enfermedad cerebro vascular.
La evidencia disponible de estudios en gemelos sugiere fuertemente
que el Trastorno Bipolar es una enfermedad hereditaria, sin embargo
el modo de herencia y la influencia de los factores ambientales permanece
incierta (10).
ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS
Hasta hoy el Trastorno Bipolar carece de un tratamiento que elimine
de manera absoluta y permanente la enfermedad. Los esfuerzos terapéuticos
están destinados entonces a conseguir una disminución
significativa en la frecuencia, la intensidad, la severidad y las eventuales
consecuencias permanentes del trastorno en estos enfermos mejorando
su calidad de vida.
Debido a sus características clínicas, una enfermedad
crónica que cursa con reagudizaciones periódicas, el enfoque
general del tratamiento debe considerar los aspectos agudos y longitudinales
del trastorno.
Entre las distintas opciones el tratamiento debe incluir (12):
a. Características Generales
Establecer y mantener una alianza terapéutica, monitorizar
el estado del paciente, entregar educación respecto del trastorno,
mejorar la adherencia terapéutica, promover patrones estables
de actividad, identificar precozmente nuevos episodios, disminuir
las secuelas y la morbilidad de la enfermedad.
b. Tratamiento Biológico
Se incluyen aquí herramientas farmacológicas y la terapia
electroconvulsiva reservándose esta última para aquellos
casos en que no hay respuesta farmacológica o cuando ésta
se haya contraindicada o bien en aquellos casos graves en quienes
no es posible esperar que la medicación comience a ser efectiva.
El tratamiento farmacológico es un elemento vital dentro del
tratamiento de estos pacientes ya sea para el manejo de síntomas
maníacos o depresivos o para prevenir nuevos episodios. En
términos generales los fármacos pueden clasificarse
en las siguientes categorías: Estabilizadores del ánimo:
fármacos con acción antimaníaca y antidepresiva.
Fármacos antimaniacales. Fármacos antidepresivos. Fármacos
de uso colateral o sintomático: antiparkinsonianos, betabloqueadores,
etc. Fármacos atípicos.
En esta revisión nos referiremos al grupo de los estabilizadores
del ánimo donde existe una evidencia bastante consistente en
cuanto a la utilidad del Litio como fármaco de primera línea
y de la Carbamazepina y el Acido Valproico como segunda o alternativa
eficiente en algunos casos especiales.
ACIDO VALPROICO
Un creciente número de publicaciones ha venido demostrando que
las drogas antiepilépticas tienen propiedades en el tratamiento
agudo y profiláctico de pacientes con Trastorno Bipolar incluídos
aquellos que presentan una respuesta inadecuada o intolerancia al tratamiento
con Litio. Entre estas drogas es posible encontrar anticonvulsivantes
tradicionales como la Carbamazepina, la Fenitoína y el Acido
Valproico o más recientes como la Oxcarbazepina así como
benzodiazepinas: Clonazepam y Lorazepam (2).
El Acido Valproico fue sintetizado por Burton en los Estados Unidos
en 1882 y se le usó principalmente como solvente orgánico.
En 1963 Meunier, en Francia, lo usó como vehículo de otras
drogas antiepilépticas en prueba pero observó que estas
sólo eran efectivas en compañía de su "vehículo".
De ahí en adelante la investigación se centró en
esta droga y su uso como antiepiléptico se autorizó en
Francia en 1967, en Holanda y Alemania en 1968, en el Reino Unido en
1973 y en los Estados Unidos en 1978. Curiosamente el primer reporte
del uso del Acido Valproico en Trastorno Bipolar fue también
hecho en Francia por Lambert en 1966 (5).
El Trastorno Bipolar es una enfermedad que tiene distintos momentos
clínicos por lo que al hablar del uso de Acido Valproico en ella
lo haremos considerando estas etapas:
Manía Aguda
Existen numerosos estudios abiertos y algunos que comparan la acción
del Acido Valproico con Litio y con placebo (12).
En general todos han demostrado una tasa de eficiencia promedio de
56% en cuanto a una reducción de moderada a manifiesta de los
síntomas maníacales. En estos estudios la recuperación
ocurre entre 3 y 14 días de haberse alcanzado una concentración
plasmática igual o superior a 50 ugr/ml. (1,
3).
Al dar una dosis oral de carga de 20 mg/kg/día de Acido Valproico
la respuesta antimaníacal puede obtenerse antes de 5 días
(12) pero hay pacientes que no responden al uso
de un estabilizador del ánimo por separado, en ellos se sugiere
que el efecto antimaníacal del Acido Valproico puede ser potenciado
por la asociación de Litio, Carbamazepina o neurolépticos
incluída la Clozapina.
Se ha descrito que episodios de hipomanía presentes en la
Ciclotimia y posiblemente pacientes portadores de un Trastorno Bipolar
II podrían responder a dosis menores de Acido Valproico (125-500
mg/día ó 20-45 ugr/ml) (3, 12).
Depresión Bipolar Aguda
Los estudios publicados hasta hoy (2, 17)
no muestran una evidencia consistente en cuanto al rol antidepresivo
del Acido Valproico. Los resultados señalan cifras de recuperación
moderada cercanas a un 30% de los casos cuando el tratamiento se mantiene
por largo plazo, de esta forma es posible suponer que más que
antidepresivo el efecto de la droga es, precisamente, como estabilizador
del ánimo.
Algunos autores sugieren que talvez el rol del Acido Valproico en
la depresión sea el de idicarse asociado al tratamiento antidepresivo
en aquellos pacientes que desarrollan hipomanías farmacológicas
(12).
Tratamiento Profiláctico
No existen estudios controlados de largo plazo pero la evidencia disponible
señala que la mantención de un tratamiento con Acido Valproico
puede reducir la intensidad y la frecuencia de los episodios maníacales
y de los episodios mixtos no así de los depresivos en pacientes
portadores de un Trastorno Mixto (Tabla N° 2), un Trastorno Bipolar
II, cicladores rápidos (aquel que ha presentado al menos 4 episodios
de trastorno del ánimo en los últimos 12 meses cumpliendo
los criterios para Manía, Depresión Mayor, Hipomanía
o Episodio Mixto) y un Trastorno Esquizoafectivo. El efecto estabilizador
del ánimo puede aumentarse asociando al tratamiento Litio, Carbamazepina,
antipsicóticos tradicionales o Clozapina, antidepresivos y hormonas
tiroídeas (13).
Predictores de Respuesta
De acuerdo con lo aquí señalado es posible resumir aquellas
características clínicas que se asocian con una respuesta
más favorable al uso de Acido Valproico en las siguientes: cicladores
rápidos, manía disfórica o mixta, edad de aparición
tardía, historia de enfermedad breve, manía asociada a
enfermedad médica o neurológica (16),
adolescentes con retardo mental y manía disfórica (11),
manía asociada con trastorno de la personalidad y conducta impulsiva
(20), adolescentes con enfermedad efectiva y abuso
de drogas.
Farmacocinética y Efectos Laterales
Comparado con los otros estabilizadores del ánimo el Acido Valproico
tiene una tasa relativamente baja de efectos adversos y el porcentaje
de interrupción del tratamiento por intolerancia es también
bajo: 11% Litio, 6% Acido Valproico y 3% placebo.
En nuestro medio el divalproato sódico, que es la formulación
utilizada en enfermedad afectiva, se haya disponible en tabletas con
cubierta entérica de 250 y 500 mgrs., el cual es rápidamente
absorbido tras su ingesta oral a nivel gastrointestinal. el peak máximo
de concentración plasmática se alcanza a las 2 horas de
la ingesta. Es excretado por glucoronización y oxidación
hepática pudiendo elevar dichas pruebas por lo que es recomendable
testearlas antes y durante el tratamiento. Se une en un 90% a proteínas
y sólo un 5% se elimina sin cambios por la vía urinaria
(5).
Se sugiere comenzar el tratamiento con dosis de 15 mgr/kg/día
pudiendo llegarse hasta 30 mgr dividiéndose la dosis en 2 ó
3 tomas diarias. Cabe recordar, sin embargo, que el Acido Valproico
guarda poca relación entre la dosis oral y el nivel plasmático
y en general los efectos laterales suelen verse con niveles plasmáticos
superiores a 100 - 125 ugr/ml. (1).
El Acido Valproico altera los niveles plasmáticos de algunos
fármacos:
Aumenta: Carbamazepina, generando síntomas de toxicidad. Fenobarbital,
con aparición de sedación. Primidona.
Disminuye: Fenitoína.
Aumenta efecto de: Fenobarbital, Diazepam, Etosuximida, Fenotiazinas.
Además se favorece la aparición de crisis convulsivas
al asociarlo con antidepresivos imipramínicos y potencia el efecto
de la Aspirina y otros antiagregantes plaquetarios aumentando el riesgo
de hemorragias (18).
Entre los posibles efectos secundarios es posible señalar (14):
1.- Efectos Generales: Somnolencia, náuseas y vómitos,
temblor, alteraciones cognitivas y de memoria, anorexia, pesadillas,
cefalea, cefalea y vértigo.
2.- Dermatológicos: Rush cutáneo de diversas formas,
alopecia, despigmentación.
3.- Hematológicos: Alteración de los factores de coagulación
(18), linfopenia, trombocitopenia.
4.- Digestivos: Pancreatitis, hepatoxicidad.
5.- Varios: Lupus eritematoso, hiperamonemia, hiperglicemia, hiperglicosuria.
Hasta aquí se han reseñado las principales características
del uso del Acido Valproico en la enfermedad afectiva y se han mencionado
algunos otros aún en etapa experimental. A modo de síntesis
podemos describir los siguientes algoritmos terapéuticos para
la Manía Clásica, los
Ciclos Rápidos y la Manía
Mixta.
REFERENCIAS
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9.- Levy R., Mattson R., Meldrum B. Antiepileptic Drugs.
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11.- Papatheodorov G., Kutcher S.P. Divalproex sodium
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