EPIDEMIOLOGIA
El problema de los tumores cerebrales es de gran importancia en las
patologías del sistema nervioso. En Chile estadísticamente
se desarrollan 2.000 tumores anuales. Los más frecuentes en los
adultos son las metástasis, astrocitomas, meningiomas y adenomas
hipofisiarios y en los niños astrocitomas y meduloblastomas.
Los gliomas malignos representan el 25% del cáncer entre 15 y
34 años de edad.
PATOLOGIA
Los gliomas de alto grado se caracterizan por su rápido crecimiento
y alto nivel de invasión. Para tratarlos se utiliza cirugía,
radioterapia, quimioterapia e inmunoterapia. Aún con las combinaciones
de todas estas modalidades los buenos resultados son extremadamente
raros debido a que las células remanentes que infiltran el tejido
cerebral aparentemente sano, causan inevitablemente la recurrencia tumoral.
En los últimos años se está utilizando la quimioterapia
hasta llegar a la aplasia de la médula ósea, combinada
con transplante de ésta al término de las drogas, con
el riesgo que esto implica y el alto costo económico.
Les describo un ejemplo de este tipo de terapia múltiple. Claudia,
paciente de 38 años presentó en diciembre de 1992 un Oligodendroglioma
parietal grado III. Fue intervenida con extirpación macroscópica
completa, seguida de radioterapia precoz de 6.000 RADS y quimioterapia
con transplante de médula ósea. Evolucionó sin
síntomas de recurrencia hasta julio de 1994 (18 meses de la intervención),
en que comienza a presentar cefalea y crisis convulsivas y en la TC
y Spect se confirmó el desarrollo de una recidiva.
Con estos resultados que comparten la mayoría de los neurocirujanos
nos preguntamos ¿cómo seguir en esta batalla?
Posibilidad 1: realizar biopsia estereotáxica y luego
intervenir sólo los casos con mayor probabilidad de éxito
(gliomas de bajo grado).
Posibilidad 2: continuar operando con cirugía resectiva,
más radioterapia y quimioterapia con el fin de prolongar la vida
unos pocos meses más a pesar de que sabemos nuestras bajas posibilidades
de éxito. Por otra parte, ya que la sobrevida de los gliomas
de alto grado a 2 años, utilizando todo el arsenal disponible,
es del 6% con la posibilidad uno estamos rindiéndonos sin dar
ninguna batalla ante el 60% de los gliomas que son los de alto grado.
Posibilidad 3: empleemos otras estrategias para atacar al enemigo,
ya que actualmente la batalla que damos los neurocirujanos podría
compararse a las utilizadas en el medioevo, para asediar ciudades, con
la espada, el cuchillo, el fuego y el aceite hirviendo (bisturí,
radioterapia y quimioterapia). Seguramente muchos de los ocupantes de
esas ciudades asediadas murieron en la contienda, pero los sobrevivientes
volvieron a repoblar Europa con una población aún mayor.
TERAPIA GENETICA, INMUNOTERAPIA Y NUEVAS QUIMIOTERAPIAS
Estas son las nuevas estrategias en etapas de investigación.
En las guerras modernas los paises desarrollan servicios de espionaje
que les permiten conocer todas las costumbres del enemigo, su tipo de
alimentación, sus puntos fuertes y aspectos débiles físicos
y psíquicos. De manera similar en los últimos años
se han investigado las características biológicas de las
células sanas y cancerosas a fin de poder atacar a estas últimas
en forma más efectiva.
El desarrollo de la biología ha permitido averiguar más
y más dichas características, conociéndose su funcionamiento
interno y se han iniciado planes y estrategias de reciente invención.
La genética y la biología molecular son las ramas de
la investigación celular que más han contribuído
al conocimiento de las células sanas y cancerosas: todos los
seres vivos están compuestos por células que se rigen
por un código genético universal, heredado a través
del mismo compuesto químico: el ácido desoxirribonucleico
(DNA) y todas las células utilizando mecanismos casi idénticos
emplean este código para generar sus proteínas y otros
componentes necesarios para el crecimiento y por último reproducirse
de modo que, cuanto aprendemos de una especie puede ser aplicable a
muchas otras.
En todos los seres multicelulares hay una gran variedad de tejidos
que la componen con sus instrucciones genéticas específicas
para el crecimiento y sobrevida de los diversos tipos celulares. Cuando
estas instrucciones son modificadas o fallan, puede producirse el crecimiento
excesivo de un tipo de células generándose un tumor. Luego
para entender el desarrollo neoplásico es necesario conocer cómo
son las instrucciones genéticas y los mecanismos bioquímicos
con que funcionan esas instrucciones.
Mientras la biología celular se enfoca en la actividad de la
célula entera, la biología molecular investiga su composición
interna. Esto ha sido posible porque los componentes de las células,
sean enzimas, organelos o cromosomas, conservan sus características
estructurales y funcionales después de haber sido extraídas
de éstas. La habilidad para disecar los ingredientes básicos
celulares ha sido aplicada al código genético que es el
que dirige la síntesis de las proteínas celulares, tanto
de las células normales como de las cancerosas. Como sabemos
estas instrucciones genéticas están depositadas en la
doble elix del DNA que en su composición íntima está
compuesto por cuatro desoxirribonucleótidos cuyas bases son adenina,
citocina, guanina y timidina. El proceso de síntesis de cada
tipo de proteína se inicia con el acoplamiento frente al DNA
de moléculas que se ordenan formando el RNA que se transporta
desde el núcleo al citoplasma llamado RNA mensajero, por llevar
el molde para los aminoácidos que conformarán las proteínas
a sintetizar.
LESIONES GENETICAS Y MUTACIONES
El código genético dispuesto en los genomas se basa en
las formas que están ordenadas las bases nucleótidas en
la doble elix. Cualquier modificación a este ordenamiento constituye
una MUTACION que traerá como consecuencia que al comandar la
ordenación del RNA y éste a los aminoácidos en
el citoplasma, las proteínas sintetizadas serán diferentes
a las dispuestas en el esquema original. Estas mutaciones pueden ser
menores o mayores siendo estas últimas las que pueden determinar
variaciones significativas en el fenotipo del individuo que la sufre.
Si el aminoácido cambiado es importante puede producir una enfermedad
por ejemplo la anemia falciforme causada por la sustitución mutante
de un sólo aminoácido de uno de los componentes de la
hemoglobina. La concepción actual del cáncer es que ésta
es una enfermedad de genes alterados y siendo el DNA la base molecular
genética, el cáncer es una enfermedad del DNA.
Cada vez que una célula humana se divide, el DNA debe replicarse
como si fuera un manuscrito bioquímico que posee 3 millones de
caracteres. En el curso de la transcripción de este inmenso documento,
hasta el más hábil copista puede hacer errores, si bien
la mayoría de estos son rápidamente corregidos por una
proteína especializada. Si el error es muy grande, dicho mecanismo
es insuficiente y se produce una mutación. Si esta alteración
genética afecta a las células gonadales se transmitirá
a los hijos con iguales características, modificando el fenotipo
de la progenie.
Estos genes mutados cuando tienen potencialidades oncogenéticas
aún sin manifestarse, se les llama protoncogenes. Agentes cancerígenos
radiantes y químicos pueden activarlos desarrollándose
células cancerosas rápidamente multiplicables e inmortales.
La demostración del efecto mutante observado en los genes de
drosófila melanogaster por los rayos X y luego el mismo efecto
observado en las células de tumores producidos por sustancias
químicas carcinogenéticas llevó a concluir que
las células cancerosas son consecuencia de la mutación
de células sanas, o aparentemente sanas, con protoncogenes. Finalmente
se pudo establecer que mientras más potentes son los agentes
carcinogenéticos, mayor número de mutaciones se encuentran
en los cromosomas de las células cancerosas.
En resumen las mutaciones genéticas que pueden dar origen a
células tumorales son producidas por agentes ionizantes, químicos,
alimenticios, virales y por genes hereditarios anteriormente mutados
(protoncogenes).
Otro factor de gran importancia es la mutación de genes tumor-supresores,
que al modificarse pierden su eficacia de proteger al genoma sano, permitiendo
el desarrollo canceroso (ver más adelante).
VIRUS Y CANCER
Además de las radiaciones ionizantes y sustancias químicas,
otros agentes oncogenéticos son los virus. Estos pueden insertar
trozos de su DNA en los cromosomas de las células que infectan,
desrregulando el crecimiento celular a una reproducción excesiva
y por lo tanto tener un importante rol en el cáncer experimental
y en algunos cánceres del ser humano.
Los virus que más fácilmente pueden entrar al genoma
de los seres pluricelulares son los retrovirus. Estos tienen su información
genética en moléculas del RNA, el cual es copiado en retroceso
al DNA de la célula que recibe el virus mediante lo que se llama
la transcripción retrógrada. De allí su nombre
retrovirus; este proceso se llama integración por lo que resulta
que un genoma viral se establece en un cromosoma de la célula
receptora y funciona como cualquier otro gen de dicho DNA. Esta inclusión
del genoma viral se llama provirus, el cual puede empezar a reproducir
partículas virales o bien permancer inactivo pero latente por
días, semanas o meses. Por alguna señal estimulante puede
comanzar a producir RNA mensajero y sintetizar partículas virales.
Los fragmentos que se generan se llaman oncogénes los cuales
sin volver a ingresar al DNA de la célula pueden tener una capacidad
oncogenética (Fig. 1).
Si el retrovirus infecta a las células somáticas la reproducción
viral afectará sólo al individuo infectado, pero si infecta
una célula gonadal se heredará en la totalidad de la especie,
lo que podría explicar la incidencia de tumores familiares. Sin
embargo, a pesar de que los humanos tienen provirus en sus cromosomas,
los cánceres excepcionalmente se desarrollan por una infeccción
viral.
Solamente existen cuatro tumores que tienen un vehículo viral:
el Epstein Barr que produce el linfoma de Burkit y el cáncer
nasofaríngeo; la hepatitis B que produce el cáncer hepático;
el papiloma humano que produce el cáncer del cervix y la leucemia
por células en T.
En resumen la teoría genética del cancer es que éste
se produce por una serie de mutaciones que afectan la célula
somática durante la vida del organismo y que las mutaciones son
producidas por varios factores ambientales químicos, ionizantes
o por virus que introducen un oncogen viral capaz de producir la transformación
celular.
PROTO ONCOGEN Y PROVIRUS
Como dijimos, un gen que se expresa como normal pero que tiene una
capacidad oncogénica latente, se llama proto oncogen el que puede
ser activado por los agentes oncogenéticos. El otro mecanismo
es mediante un retrovirus que puede introducirse al DNA como un provirus
y éste influenciar al proto oncogen que es así activado
al ser mutado por el provirus. Actualmente se han identificado sobre
50 proto oncogenes. En 1970, DNA transformado por sustancias oncogenéticas
de un retrovirus se introdujo por transferencia genética a células
normales transformándola en cancerosa, primera demostración
de la transformación de un proto oncogen en oncogen celular por
un oncogen viral.
En la mayoría de los casos la mutación es puntual por
cambio de un solo nucleótido en el mismo sitio del genoma y la
ampliación de los proto oncogenes mutados en el cromosoma produce
la célula cancerosa, por ejemplo el glioblastoma.
FACTORES ANTI ONCOGENETICOS
GENES TUMOR SUPRESORES
Una pregunta que frecuentemente nos hacemos en nuestra experiencia
neuroquirúrgica es ¿por qué algunos cánceres
del mismo tipo histológico tienen diferente sensibilidad a la
radio y quimioterapia, habiendo un grupo en que estos agentes actúan
curativamente y otro en que el tumor se hace resistente? Existe un tipo
de gen cuya función es impedir el desarrollo de células
cancerosas también llamados tb genes tumor supresores. Si por
alteración de la transcripción genética se afecta
uno de ellos por mutación pierden su capacidad supresora y se
produce un determinado cáncer.
Dentro de los tumores cerebrales se ha identificado la ausencia de
genes tumor supresores de determinados cromosomas en el meningioma (cromosoma
22), neurinomas del acústico (17 y 22), hemangioblastoma (3p)
y astrocitoma (cromosoma 10 y 17).
Recientes investigaciones han demostrado que el gen tumor supresor
P53 foco de gran atención en la investigación del cáncer,
se encuentra mutado en los tumores colo-rectales, pulmonares, mama,
vejiga y cerebrales.
Este gen actúa por una parte produciendo la detención
del ciclo celular G1 y por otra regulando la apoptosis que es el mecanismo
que lleva a la célula a morir fisiológicamente.
La falla por mutación del gen P53 permite a la célula
cancerosa evitar ambos efectos.
Un tercer efecto del P53 es regular la angiogénesis, elemento
vital para el crecimiento tumoral y finalmente regula el efecto de los
agentes antitumorales ionizantes o quimioterapéuticos como el
fluoracilo, etoposide y dopsorubicina.
Las células sin el gen P53 normal son resistentes a estos agentes
mientras que aquellas que poseen el gen P53 son sensibles a la terapia
y desaparecen por apoptosis.
La aplicación que se está busando para esta información
es:
1.- Conocer si un tumor va o no a ser resistente a los agentes terapéuticos.
2.- Poder convertir al P53 mutante por ingeniería genética
a no mutado.
Por estas características el P53 ha sido llamado el guardián
del genoma y en la revista Science se le denominó la molécula
del año 1993.
En cuanto a la apoptosis, su mecanismo íntimo se basa en que
el DNA de las células jóvenes posee una áreas llamadas
TELOMEROS, compuestas por una tira de moléculas como un collar
de perlas abierto, las que se van perdiendo cada vez que la célula
se divide. Cuando su número disminuye a un número crítico,
como un reloj biológico, la célula muere y el P53 vigila
que así se produzca. Algunos hablan de "suicidio celular". Las
células cancerosas poseen una enzima llamada telomerasa que protege
el telómero haciendo a la célula inmortal y el P53 mutado
no puede impedir esta acción.
TERAPIA GENETICA TUMORICIDA
La transferencia a las células tumorales de genes tumor supresores,
de genes que metabolizan un producto tóxico para las células
cancerosas o de genes que induzcan la apoptosis son métodos que
se estudian para el tratamiento del cáncer.
Un método que ha recibido gran atención por su éxito
experimental en el NIH, Bethesda, EEUU, es la terapia genética
utilizando retrovirus murinos. Estos tienen la capacidad de integrar
establemente sus genes en las células que están activamente
sintetizando DNA, es decir en multiplicación, lo que las hace
ideales para utilizar en el tratamiento de los tumores cerebrales, ya
que las células nerviosas normales no se multiplican.
El virus del Herpes Simplex muere por la droga antiviral gangliociclovir,
debido a que contiene el gen de la enzima timidinkinasa. Esta enzima
al fosforilizar el gangliociclovir produce la toxina gangliociclovirfosfato
que bloquea el DNA matando al virus. Es decir, el virus es sensible
al gangliociclovir por poseer el gen de la timidinkinasa. Luego si a
una célula tumoral mediante el retrovirus murino se le introduce
el gen de la timidinkinasa, esta célula muere al ser expuesta
al gangliociclovir.
Esta técnica fue utilizada por Culver y Oldsfield et al, en
el NIH en ratas con gliomas cerebrales infiltradas con el gen timidinkinasa
y luego tratadas con gangliociclovir observándose regresión
completa macro y microscópica de los tumores.
Posteriormente se ha aplicado esta técnica en el hombre, pero
los resultados hasta ahora se han circunscrito a zonas limitadas de
los tumores y se están estudiando mecanismos para obtener una
transcripción genética más extensa.
SUSTANCIAS CITOTOXICAS
Otro método de estudio producto de la información aportada
por la biología molecular, es el uso de una especie de sandwich
tóxico de transferina, toxina diftérica y un anticuerpo
monoclonal de las transferina. Las células de los tumores cerebrales
tiene gran aumento de recptores de transferina lo que no se observa
en las células normales y escasamente en los capilares. La parte
inmunológica del sandwich se encarga de guiar el tóxico
hacia dichas células (Fig. 2). Para administrar el compuesto
se ha utilizado el principio de la convección que es la inyección
intratumoral, mediante una bomba que mantiene una gradiente de presión
entre la infusión y la presión del líquido cefalorraquídeo,
lo que permite una amplia difusión dentro del cerebro, incluso
de macromoléculas habitualmente difíciles de transportar.
Actualmente este método está en estudio en pacientes en
el NIH.
El conocimiento adquirido de la composición molecular del código
genético, y sus alteraciones mutantes, así como varios
otros mecanismos del funcionamiento de las células sanas y cancerosas,
seguramente permitirá atacar a esta última de una manera
más eficiente que los métodos terapéuticos hasta
ahora empleados en los tumores cerebrales.
Este ha sido un resumen muy apretado de la gran masa de investigación
en curso mundialmente para atacar más eficientemente los tumores
cerebrales y que presentamos en forma simplificada considerando lo complejo
del tema, difícil de captar cuando se leen los trabajos de investigación
genética y molecular actualmente en curso.
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